This project is aimed at complex studies of the molecular mechanism of anticancer activity of the new metal-based compounds and is based on recent progress reached in this field in the aplicant`s laboratory. The goal of these studies is mainly to contribute to the theoretical background for the synthesis and clinical application of platinum complexes with unique DNA binding activities capable of overcoming the problem of cellular resitance to platinum cytostatics already used in clinic and of their limited activity against the most common tumors. An important aspect of this approach is to find the DNA adduct of dinuclear platinum complexes most likely relevant to their antitumor effect, its structural features and the factors controlling its formation. Another important aspect is to examine and compare the mechanism of action of metal complexes structurally distinct from platinum anticancer drugs used in clinic. (en)
Tento projekt je zaměřen na komplexní studie molekulárního mechanismu protinádorové účinnosti nových cytostatik odvozených od komplexů kovů a je založen na pokroku dosaženém v laboratoři navrhovatele v této vědní oblasti. Cílem studií popsaných v tomto projektu je přispět ke zdokonalení poznatkového zázemí pro syntézu a klinickou aplikaci komplexů platiny s unikátními vazebnými vlastnostmi vůči DNA, které jsou schopné překonat jednak problémy buněčné rezistence k cytostatikům odvozeným od komplexů kovůa jich využívaným v klinické praxi, jednak problémy sovisející s jejich omezenou aktivitou v nejběžnějších nádorech. Důležitým aspektem tohoto přístupu je také nalézt adukt dvojjaderných komplexů platiny na DNA, který je nejpravděpodobnějším kandidátem poškození vedoucího k protinádorovému efektu, jeho strukturní vlastnosti a faktory, které ovlivňují jeho vznik. Dalším důležitým aspektem je zkoumání a srovnání mechanismu působení komplexů platiny strukturně odlišných od platinových cytostatik.
Pomocí metod mplekulární biofyziky byly zjištěny modifikace DNA protinádorově účinnými polynukleárními komplexy platiny a jejich rozlišení specifickými proteiny. Získané výsledky rozšiřují teoretické zázemí pro přípravu nových léčiv proti rakovině. (cs)