| Attributes | Values |
|---|
| rdf:type
| |
| rdfs:seeAlso
| |
| Description
| - Rhomboids are intramembrane proteases highly conserved in evolution. In insects, they mediate secretion of bioactive forms of growth factors, thus regulating developmental signaling, while their fuctions within the secretory pathway of mammals are unclear. The key to the understanding of their biological functions are their substrates, but these are mostly unknown in mammals. Progress in this field is also limited by our poor understanding of rhomboid substrate recognition and by the lack of effective rhomboid inhibitors. These compounds would be important tools for basic reseach, but they also have an emerging medical potential. We propose to define substrate repertoires of mouse rhomboids RHBDL1-4 using quantitative proteomics and mass spectrometry, which will enable us to characterise their substrate specificity and identify their endogenous substrates. Based on the analysis of the substrates in cell culture assays we will generate hypotheses about the physiological functions of mammalian rhomboids, which will be then tested in cell lines derived from rhomboid knock out animals. We will initially focus on RHBDL4, where preliminary data suggest that it affects the susceptibility of cells to endoplasmic reticulum (ER) stress induced apoptosis. ER stress response is an important cellular adaptation mechanism, whose dysregulation can have pathological consequences. Importantly, the connection between ER stress and apoptosis is poorly understood. Finally, specific inhibitors are important tools to regulate rhomboid function, and we will thus be employing medicinal chemistry to develop new generation of these compounds. In summary, this integrated effort will yield new biological knowledge, provide a new methodological platform for the discovery of intramembrane protease substrates, contribute to the understanding of rhomboid specificity and mechanism, and lead to a new generation of rhomboid inhibitors applicable both in basic and translational research. (en)
- Rhomboidy jsou intramembránové proteasy široce konservované v evoluci. U hmyzu umožňují sekreci bioaktivních forem růstových faktorů, čímž regulují vývojovou signalizaci, zatímco u savců jsou jejich funkce v sekreční dráze zatím nepoznané. Klíčem k plnému pochopení biologických funkcí rhomboidů jsou jejich přirozené substráty. Ty jsou však u savců většinou neznámé. Brzdami vývoje tohoto oboru navíc je, že mechanismus rozpoznávání substrátů rhomboidy je nejasný a nejsou dostupné jejich specifické a účinné inhibitory. Tyto látky by byly důležitými nástroji pro základní výzkum, ale mají také potenciální medicínský význam. Naším cílem je nejprve pomocí kvantitativní hmotové spektrometrie definovat repertoár substrátů myších rhomboidů RHBDL1-4. To nám umožní charakterisovat jejich substrátovou specifitu a identifikovat přirozené substráty. Analysou funkce přirozených substrátů v buněčných kulturách v přítomnosti a absenci daných rhomboidů pak vytvoříme hypotézy o molekulárních a fyziologických funkcích. Ty budeme následně testovat v buněčných liniích odvozených z rhomboid knock-out myší. Zpočátku se soustředíme na rhomboid RHBDL4, u něhož předběžné výsledky naznačují, že ovlivňuje náchylnost buněk k apoptose při nadměrném stresu v endoplasmatickém retikulu (ER). Odpověď na ER stres je důležitý buněčný adaptační mechanismus, jehož dysfunkce může mít pathologické důsledky a zejména propojení ER stresu a apoptosy není dnes plně pochopeno. Konečně důležitým nástrojem k regulaci funkce rhomboidů a jejich výzkumu jsou specifické inhibitory, které budeme vyvíjet postupy medicinální chemie. Tento integrovaný přístup poskytne nové biologické poznatky díky objasnění funkcí rhomboidů v savčích buňkách, vytvoří platformu pro identifikaci substrátů intramembránových proteas využitelnou v jiných biologických kontextech včetně pathogenů, přispěje k pochopení specifity a mechanismu rhomboidů, a poskytne novou generaci inhibitorů rhomboid využitelných v základním i aplikovaném výzkumu.
|
| Title
| - Intramembrane proteases of the rhomboid family in the secretory pathway of mammalian cells: substrate repertoire, specificity, biological roles and their inhibition (en)
- Intramembránové proteasy rodiny rhomboidů v sekreční dráze savčích buněk: repertoár substrátů, specifita, biologické úlohy a jejich inhibice
|
| skos:notation
| |
| http://linked.open...avai/cep/aktivita
| |
| http://linked.open...kovaStatniPodpora
| |
| http://linked.open...ep/celkoveNaklady
| |
| http://linked.open...datumDodatniDoRIV
| |
| http://linked.open...i/cep/druhSouteze
| |
| http://linked.open...ep/duvernostUdaju
| |
| http://linked.open.../cep/fazeProjektu
| |
| http://linked.open...ai/cep/hlavniObor
| |
| http://linked.open...vai/cep/kategorie
| |
| http://linked.open.../cep/klicovaSlova
| - membrane protein; intramembrane protease; serine protease; signalling, secretory pathway, endoplasmic reticulum, proteomics, SILAC, inhibitor (en)
|
| http://linked.open...ep/partnetrHlavni
| |
| http://linked.open...inujicichPrijemcu
| |
| http://linked.open...cep/pocetPrijemcu
| |
| http://linked.open...ocetSpoluPrijemcu
| |
| http://linked.open.../pocetVysledkuRIV
| |
| http://linked.open...enychVysledkuVRIV
| |
| http://linked.open...lneniVMinulemRoce
| |
| http://linked.open.../prideleniPodpory
| |
| http://linked.open...iciPoslednihoRoku
| |
| http://linked.open...atUdajeProjZameru
| |
| http://linked.open.../vavai/cep/soutez
| |
| http://linked.open...usZobrazovaneFaze
| |
| http://linked.open...ai/cep/typPojektu
| |
| http://linked.open...ep/ukonceniReseni
| |
| http://linked.open.../cep/vedlejsiObor
| |
| http://linked.open...ep/zahajeniReseni
| |
| http://linked.open...tniCyklusProjektu
| |
| http://linked.open.../cep/klicoveSlovo
| - SILAC
- endoplasmic reticulum
- proteomics
- secretory pathway
- serine protease
- signalling
- intramembrane protease
- membrane protein
|
| is http://linked.open...vavai/riv/projekt
of | |
| is http://linked.open...vavai/cep/projekt
of | |
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)