| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, valsartan a diuretika; ATC
kód: C09D A03.
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) v porovnání s léčbou hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 80 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) v porovnání s léčbou valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg), jakož i hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (TK <140/90 mmHg nebo pokles systolického TK ≥20 mmHg nebo pokles diastolického TK ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 160 mg byl výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).
V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/ hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) se srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými monotherapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) a valsartan 160 mg (59 %).
V dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (TK <140/90 mmHg nebo pokles systolického TK ≥20 mmHg nebo pokles diastolického TK ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 160 mg byl výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).
V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7, 3/7, 2 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/ hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) se srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) a valsartan 160 mg (59 %).
V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 320 mg byl výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení systolického TK mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).
V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického tlaku u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) v porovnání s placebem (45 %) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (60 %), hydrochlorothiazid 25 mg (66 %) a valsartan 320 mg (69 %).
V kontrolovaných klinických studiích valsartanu a hydrochlorothiazidu bylo pozorováno snížení sérové hladiny draslíku v závislosti na dávce. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu než u pacientů, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid bylo působení hydrochlorothiazidu na snížení draslíku oslabeno účinkem valsartanu.
V současnosti nejsou známy příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat nezablokovaný receptor AT2, který zjevně působí jako protiváha účinku receptoru AT1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohonásobně (asi 20 000x) vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Podle dostupných se údajů valsartan neváže na jiné hormonální receptory či iontové kanály (ani je neblokuje), o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.
Valsartan neinhibuje ACE (také nazývaný kinináza II), který přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Antagonisté angiotensinu II nepůsobí na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, a tudíž je nepravděpodobné, že by vyvolávaly kašel. V klinických hodnoceních, při nichž byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle výrazně (P <0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů, kteří užívali inhibitor ACE (2,6 % oproti 7,9 %). Při klinickém hodnocení pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE kašlalo 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob, kterým bylo podáváno thiazidové diuretikum, v porovnání s 68,5 % pacientů léčených inhibitorem ACE (P <0,05).
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí způsobuje snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence. Po podání jedné perorální dávky dochází u většiny pacientů během 2 hodin k nástupu antihyperertenzního účinku, nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává déle než 24 hodin po podání dávky. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku při jakékoli dávce obvykle dosaženo během 2 až 4 týdnů a při dlouhodobé léčbě účinek přetrvává. V kombinaci s hydrochlorothiazidem dochází k dalšímu výraznému snížení krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s opětovným výskytem hypertenze ani s jinými nežádoucími klinickými příhodami.
U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil snížené vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Snížení mikroalbuminurie pomocí Valsartanu) posuzovala snížení vylučování albuminu močí (UAE) při podávání valsartanu (80 –160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5 – 10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů), s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) při léčbě valsartanem a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, přestože v obou skupinách byly obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie snížení proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu na snížení UAE u 391 pacientů s hypertenzí (TK = 150/88mmHg) s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 μg/min; 20 – 700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacientům byla při randomizaci přiřazena jedna ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně), léčba trvala 30 týdnů. Záměrem studie bylo stanovit optimální dávku valsartanu pro snížení UAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu. Po 30 týdnech došlo k významnému procentuálnímu snížení UAE: při užívání valsartanu 160 mg o 36 % oproti počátečnímu stavu (95 % CI: 22 až 47 %), a při užívání valsartanu 320 mg (95 % CI: 31 až 54 %) o 44 %. Ze studie vyplynulo, že 160 – 320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní snížení UAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu.
Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny. Spojení renini-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, tudíž při souběžném podávání valsartanu je snížení draslíku v séru méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)