| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující lipidy.
ATC kód: C10AX09.
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolémií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.
KLINICKÉ STUDIE
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolémií.
Primární hypercholesterolémie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolémií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.
U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1719 pacienty s primární hypercholesterolémií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zkoumat působení kombinované terapie ezetimib/simvastatin na intima-media thickness karotické tepny (IMT) ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT všech šesti segmentů karotidy měřená B-mode ultrazvukem, se u dvou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během dvouletého trvání studie se hodnota intima-media thickness zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (průměrná počáteční hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg signifikantně více snížil LDL-C, total-C, Apo B, a TG než samotná dávka 80 mg simvastatinu. Procentuální zvýšení HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené pro dávku 10 mg ezetimibu v kombinaci s 80 mg simvastatinu odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu ezetimibu.
Klinické studie u pediatrických pacientů (10 až 17 let)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoHF)
Do dvojitě slepé, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.
Aortální stenóza
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární artérie (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní angínu pectoris a nehemoragické mrtvice. Sekundárními cílovými ukazateli byli kombinace podskupin kategorií událostí primárního cílového ukazatele.
Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížili riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině s placebem (poměr rizika ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně se uskutečnila u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů ischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili bypass koronární artérie.
Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický význam tohoto zjištění není jasný. V meta-analýze zahrnující předběžné výsledky ze dvou velkých dlouhodobě probíhajících studií s ezetimibem/simvastatinem (n=10319 léčených, 10298 kontrola; pacientské roky=18246 léčených, 18255 kontrola) nebyl zvýšený výskyt rakoviny (313 mezi léčenými, 326 v kontrole; poměr rizika 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,82 až 1,12; p=0,61).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)