| salt:hasText
| - Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání. Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává; plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání nalačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladin v ustálené stavu je dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky.
Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby. Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11 – 12 %).
Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 (g/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 (g/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 23,4 (g/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 (g/g tkáně.
Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,05 (g/g ve zdravých nehtech a 1,8 (g/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.
Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.
Byla provedena studie srovnávající koncentrace ve slinách a v plazmě při jednotlivé dávce flukonazolu 100 mg podané buď v suspenzi, která byla dvě minuty ponechána v ústech a poté spolknuta, nebo podané v tobolkách. Při užití suspenze byla nejvyšší koncentrace flukonazolu ve slinách pozorována 5 minut po požití a byla 182x vyšší než nejvyšší koncentrace dosažená ve slinách 4 hodiny po požití tobolek. Zhruba po 4 hodinách byly v obou případech koncentrace flukonazolu ve slinách shodné. Nejvyšší AUC (0 až 96) ve slinách byly signifikantně vyšší u suspenze při srovnání s tobolkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly při eliminaci ze slin nebo v plazmatických farmakokinetických parametrech u obou lékových forem.
Farmakokinetika u dětí
U dětí byly hlášeny následující farmakokinetické údaje:
Sledovaný věk
Dávka (mg/kg)
Poločas (v hod.)
AUC (mcg.h/ml)
11 dnů – 11 měsíců
Jednorázová-i.v. 3 mg/kg
23
110,1
9 měsíců – 13 let
Jednorázová-perorální 2 mg/kg
25,0
94,7
9 měsíců – 13 let
Jednorázová- perorální 8 mg/kg
19,5
362,5
5 let – 15 let
Opakovaná-i.v. 2 mg/kg
17,4*
67,4*
5 let – 15 let
Opakovaná-i.v. 4 mg/kg
15,2*
139,1*
5 let – 15 let
Opakovaná-i.v. 8 mg/kg
17,6*
196,7*
Průměrný věk 7 let
Opakovaná-perorální 3 mg/kg
15,5
41,6
* označuje poslední den
Nedonošeným novorozencům (gestační věk okolo 28 týdnů) bylo podáváno 6 mg/kg flukonazolu intravenózně každý třetí den, v maximálně 5 dávkách během doby, kdy byli na jednotce intenzivní péče. Průměrný poločas (v hod.) byl 74 (rozmezí 44-185) první den a snížil se na průměrně 53 (rozmezí 30-131) sedmý den a 47 (rozmezí 27-68) třináctý den.
Plocha pod křivkou ((g.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) první den, a zvýšila se průměrně na 490 (292-734) sedmý den a snížila se průměrně na 360 (rozmezí 167-566) třináctý den.
Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) první den, který se v čase zvýšil průměrně na 1184 (rozmezí 510-2130) sedmý den a na 1328 (rozmezí 1040-1680) třináctý den.
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie jednorázové dávky, 2 studie opakované dávky a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze interpretovat vzhledem k změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.
Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let,byla zjištěna AUC asi 38 µg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.
Zkušenosti s flukonazolem u nedonošených dětí jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní hmotnost byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních infúzí 6mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (hodiny) byl 74 (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou ((g.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.
Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla 1,54 (g/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4(20,3 (g.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivňuje významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin, 22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) nižší ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů. Graf konečného eliminačního poločasu versus clearance kreatininu v porovnání s předpovídaným poločasem – křivkou clearance kreatininu získanou od normálních subjektů a subjektů s různým stupněm renální insuficience ukazují, že 21 z 22 subjektů spadá do 95% intervalu spolehlivosti předpovídaného poločasu – křivky clearance kreatininu. Výsledky odpovídají hypotéze, že vyšší hodnoty farmakokinetických parametrů pozorovaných u starších pacientů jsou v porovnání s zdravými mladými dobrovolníky způsobené sníženou funkcí ledvin, která je u straších pacientů očekávaná.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)