| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: taxany
ATC kód: L01C D01.
Paklitaxel je moderní antimikrotubulární léčivá látka, které podporuje seskupování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů během buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních aster během mitózy.
V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2/cisplatina 75 mg/m2). Ve studii Intergroup (BMS CA139-209) užívalo více než 650 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu IIb-c , III či IV maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 po dobu 3 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolním vzorkem. Ve druhé velké studii (GOG-111/BMS CA139-022) se hodnotilo maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 po dobu 24 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) vůči kontrolnímu vzorku u více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV, se zbytkovým nádorem > 1 cm po provedení laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. Obojí dávkování paklitaxelu nebylo sice srovnáváno přímo mezi sebou, avšak v obou studiích měli pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou významně vyšší rychlost odezvy, delší čas do progrese a delší dobu přežívání ve srovnání se standardní terapií. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria, které dostávaly 3-hodinovou infuzi paklitaxelu/cisplatiny, byla ve srovnání s pacientkami, které dostávaly cyklofosfamid/cisplatinu, zjištěna vyšší neurotoxicita, artralgie/myalgie, avšak nižší myelosuprese.
V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3121 pacientů s karcinomem prsu rozšířeným do lymfatických uzlin léčeno adjuvantní terapií paklitaxelem nebo žádnou chemoterapií následně po čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Další sledování trvalo průměrně 69 měsíců. Souhrnně došlo u pacientů užívajících paklitaxel k významnému snížení rizika návratu onemocnění o 18 % ve srovnání s pacienty dostávajícími samotnou AC (p = 0,0014) a k významnému snížení rizika úmrtí o 19 % (p = 0,0044) vzhledem k pacientům dostávajícím samotnou AC. Retrospektivní analýzy ukázaly benefit u všech podskupin pacientů. U pacientů s hormon-negativními/neznámými tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 28 % (95 % CI: 0,59 – 0,86). U podskupiny pacientů s hormon-pozitivními tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 9 % ( 95 % CI: 0,78 – 1,07). Nicméně podle designu studie se nezkoumal účinek prodloužené AC terapie nad 4 cykly. Není možné vyloučit na základě této samotné studie, že pozorované účinky by mohly vznikat částečně díky rozdílu v délce trvání chemoterapie mezi těmito dvěmi větvemi (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto lze adjuvantní léčbu Paclitaxelem Kabi považovat za alternativní k prodloužené AC terapii.
Ve druhé rozsáhlé klinické studii na adjuvantní léčbu karcinomu prsu rozšířeného do lymfatických uzlin s podobným designem bylo 3060 pacientů náhodně rozděleno tak, aby dostali či nedostali 4 cykly paklitaxelu ve vyšší dávce 225 mg/m2 následně po čtyřech cyklech AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Při průměrné době sledování 64 měsíců bylo u pacientů dostávajících paklitaxel významně (o 17%) sníženo riziko návratu onemocnění oproti pacientům, kteří dostávali samotnou AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95 % CI: 0,78 – 1,12). Analýzy všech podskupin upřednostnily větev s paklitaxelem. V této studii měli pacienti s hormon-pozitivním tumorem snížené riziko návratu onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 – 0,92); u podskupiny pacientů s hormon-negativním tumorem bylo riziko návratu onemocnění sníženo o 10 % (95 % CI: 0,7 – 1,11).
V rámci primární léčby metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích fáze III.
V první studii (BMS CA139-278) byla porovnávána kombinace bolusového doxorubicinu (50 mg/m2) s následným podáním paklitaxelu (220 mg/m2 3-hodinovou infuzí) za 24 hodin (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), obojí podávané každé tři týdny po dobu osmi cyklů. V této randomizované studii bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď předtím nedostávali žádnou chemoterapii nebo pouze chemoterapii bez antracyklinů jako adjuvantní terapii. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době do progrese u pacientů dostávajících AT ve srovnání s těmi, kteří dostávali FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p = 0,029). Průměrná doba přežití byla ve prospěch paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p = 0,004). Ve větvi léčené AT dostávalo následnou chemoterapii 44 %, která zahrnovala taxany v 7 %; ve větvi léčené FAC dostávalo následnou chemoterapii 48 %, zahrnující taxany v 50 %. Celková rychlost odpovědi byla také významně vyšší u AT větve v porovnání s FAC větví (68 % vs. 55 %). Úplné odpovědi byly pozorovány u 19 % pacientů z větve paklitaxel/doxorubicin vs. 8 % pacientů z FAC větve. Všechny výsledky týkající se účinnosti byly následně potvrzeny zaslepeným nezávislým posouzením.
Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu prostřednictvím plánované analýzy podskupiny (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří dříve dostávali antracykliny jako adjuvantní léčbu) studie HO648g. Účinnost Herceptinu v kombinaci s paklitaxelem nebyla u pacientů, kteří předtím nedostávali adjuvantní léčbu antracykliny, potvrzena. Kombinace trastuzumabu (4 mg/kg úvodní dávka, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) v 3-hodinové infuzi podávané každé tři týdny, byla porovnávaná s 3-hodinovou infuzí samotného paklitaxelu (175 mg/m2) podávanou každé 3 týdny u 188 pacientů s metastazujících karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 (2+ nebo 3+ dle imunohistochemického měření), kteří byly předtím léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny po dobu nejméně šesti cyklů, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně do progrese onemocnění. Studie ukázala významný prospěch kombinace paklitaxel/trastuzumab oproti samotnému paklitaxelu ve smyslu času do progrese (6,9 vs. 3,0 měsíce), rychlosti odpovědi (41 % vs. 17 %) a délky trvání odpovědi (10,5 vs. 4,5 měsíce). Nejzávažnější toxicita pozorovaná u kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
V léčbě pokročilého NSCLC byl hodnocen paklitaxel 175 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 ve dvou studiích fáze III (367 pacientů v režimech zahrnujících paklitaxel). Obě studie byly randomizované, jedna srovnávala paklitaxel s léčbou cisplatinou 100 mg/m2, ve druhé byl použit jako komparátor teniposid 100 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 (367 pacientů na komparátoru). Výsledky obou studií byly podobné. Co se týče mortality jako primárního výsledku, nebyl mezi režimem zahrnujícím paklitaxel a komparátorem žádný významný rozdíl (střední doby přežití 8,1 a 9,5 měsíců u režimů zahrnujících paklitaxel, 8,6 a 9,9 měsíců v kontrolní skupině). Podobně nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčbami, co se týče přežívání bez progrese. Byl zde však významný přínos ve smyslu rychlosti klinické odpovědi. Výsledky sledující kvalitu života naznačují přínos režimů zahrnujících paklitaxel ve smyslu ztráty chutě k jídlu a poskytují jasný důkaz o horším postavení režimů zahrnujících paklitaxel, co se týče periferní neuropatie (p < 0,008).
Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v jediné nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS, kteří byli předléčeni systémovou chemoterapií. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď nádoru. Ze 107 pacientů byla u 63 zjištěna rezistence vůči liposomálním antracyklinům. Tato podskupina je považována za populaci základní účinnosti. Celková míra úspěšnosti (kompletní/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby byla u pacientů rezistentních na liposomální antracykliny 57 % (CI 44 - 70 %). Více než polovina odpovědí byla patrná po prvních 3 cyklech. U pacientů s rezistencí na liposomální antracykliny byly rychlosti odpovědi srovnatelné s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6 %), a s těmi, kteří jej užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední čas do progrese byl u základní populace 468 dnů (95 % CI 257-NE). Střední doba přežívání nemohla být vypočítána, ale dolní mez 95 % intervalu spolehlivosti byla u základní populace 617 dnů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)