| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, Irinotekan
ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetickým derivátem camptothecinu. Je to protinádorové činidlo, které se chová jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikaci DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je časově závislá a specifická pro fázi S.
Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxickou aktivitu proti buněčným liniím odolným vůči doxorubicinu a vinblastinu.
Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti modelům myších nádorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také aktivní vůči nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 odolná vůči vinkristinu a doxorubicinu).
Kromě protinádorové aktivity irinotekanu je nejdůležitějším farmakologickým účinkem inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V monoterapii:
Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování (tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala léčba s 5–FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí během léčby s 5-FU na začátku studie.
Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba
Irinotekan versus 5FU
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
n=183
Podpůrná léčba
n=90
p hodnoty
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
n=127
5FU
n=129
p hodnoty
Přežití bez progrese
po 6 měsících (%)
NA
NA
33,5 *
26,7
p=0,03
Přežití
po 12 měsících (%)
36,2 *
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Průměrná doba přežití
(Měsíců)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: Neuplatňuje se.
*: Statisticky významný rozdíl
Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a průměrná doba přežití 9 měsíců. Průměrná doba do progrese byla 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním harmonogramu při dávce 125 mg/m2 podávané ve formě 90 minutové intravenózní infuze po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byla průměrná doba do progrese 17 týdnů a průměrná doba přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním harmonogramem s počáteční dávkou 125 mg/ m2 byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování. Průměrná doba nástupu první průjmovité stolice byla 11. den.
Při kombinované terapii:
Studie fáze III byla provedena u 385 pacientů s doposud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem s buď dvoutýdenním harmonogramem (viz bod 4.2), nebo s týdenním harmonogramem. Dvoutýdenní harmonogram, den 1.: po podání irinotekan hydrochlorid trihydrátu v dávce 180 mg/m2 jednou za 2 týdny následuje infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2, 2-hodinová intravenózní infuze) a 5-fluorouracilem (400 mg/m2 ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m2 ve formě 22-hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejných dávkách a časech. Při týdenním harmonogramu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m2 infuze s kyselinou folinovou (500 mg/m2, 2-hodinová intravenózní infuze) a pak s 5-fluorouracilem (2300 mg/m2, 24-hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.
Ve studii s kombinovanou terapií při 2 režimech popsaných výše byl irinotekan vyhodnocen u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní harmonogram
(n=50)
Dvoutýdenní harmonogram
(n=148)
Irinotekan hydrochlorid trihydrát +5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan hydrochlorid trihydrát +5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan hydrochlorid trihydrát +5FU/FA
5FU/FA
Míra odpovědi (%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
P hodnota
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Průměrná doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
P hodnota
p<0,001
NS
p=0,001
Průměrná doba trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
P hodnota
NS
p=0,043
NS
Průměrná doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
P hodnota
p<0,001
NS
p=0,003
Průměrná doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
p hodnota
p=0,0014
NS
p<0,001
Průměrná doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
p hodnota
p=0,028
NS
p=0,041
5FU : 5-fluorouracil
FA : kyselina folinová
NS : nevýznamné
*: v souladu s analýzou populace podle protokolu
Při týdenním harmonogramu byl výskyt těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) byl 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených pouze 5FU/FA.
Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).
Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do konečného zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu/kvality života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s irinotekanem; což ukázalo, že účinnosti irinotekanu v kombinaci lze dosáhnout bez ovlivnění kvality života.
V kombinaci s cetuximabem:
Účinnost kombinace cetuximabu s Irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená jednoramenná klinická studie zkoumala kombinovanou terapii u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty níže:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95%CI
n (%)
95%CI
Průměr
95%CI
Průměr
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = interval spolehlivosti, DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů), ORR = četnost objektivních odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), OS = celková doba přežití, PFS = přežití bez progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).
V kombinaci s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III zhodnotila bevazicumab v kombinaci s irinotekan/5FU/FA jakožto léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA mělo za následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně skupin definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.
AVF2107g
Větev 1
Irinotekan/5FU/FA
Placebo
Větev 2
Irinotekan/5FU/FA
Avastin a
Počet pacientů
411
402
Celkové přežití
Průměrná doba (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Poměr rizika b
0,660
p-hodnota
0,00004
Přežití bez progrese
Průměrná doba (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizika (PR)
0,54
p-hodnota
<0,0001
Celková četnost odpovědí
Poměr (%)
34,8
44,8
95% CI
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
p-hodnota
0,0036
Doba trvání odpovědi
Průměrná doba (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b Vztahující se ke kontrolní větvi.
Farmakokineticko/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxicit vyskytujících se při užívání irinotekanu (tj. leukoneutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)