| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Alfa -Beta blokátory, Karvedilol
ATC kód: C07 AG02�Karvedilol je vazodilatační, neselektivní, beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa1-adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní vaskulární odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotenzin- aldosteronový systém. Aktivita plazmatického reninu je snížena a k retenci tekutin dochází jen vzácně. Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrán.
Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu mají oba enanciomery vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky na beta-adrenergních receptorech jsou neselektivní pro beta1 a beta2 - adrenoceptory a jsou spojeny s jeho levotočivým enentiomerem.
Karvedilol je velice účinný antioxidant redukující reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly opakovaně prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo studiích na zvířatech.
V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek carvediolu je závislý na dávce.
V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován a proto pocit chladných končetin (často pozorovaných při užívání čistých beta-blokátorů) je popisován velmi zřídka. �U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti �Karvedilol je substrát střevního transportu glykoproteinem P, který hraje hlavní roli v bioavailabilitě některých léků. Absolutní biologická dostupnost karvedilolu u lidí je asi 25%. Maximum koncentrace karvedilolu v séru je dosaženo asi 1 hodinu po požití orální dávky. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace se prodlouží. Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 98 až 99% je vázáno na plazmové proteiny. Distribuční objem je přibližně 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat. �Průměrný biologický poločas karvedilolu se pohybuje mezi 6 a 10 h. Plazmatická clearence je přibližně 590 ml/min. Vylučuje se hlavně žlučí a stolicí. Malá část je vylučována ledvinami ve formě různých metabolitů. �Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru. Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.
Oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. R-enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6 a CYP1A2, zatímco S-enantiomer je hlavně metabolizován pomocí CYP2C9 a v menší míře pomocí CYP2D6. Mezi ostatní izoenzymy CYP450, které jsou zahrnuty do metabolismu karvedilolu patří CYP3A4, CYP2E1 a CYP2C19. Maximální plazmatická koncentrace R-karvedilolu je přibližně 2 krát vyšší než S-karvedilolu.
R-enantiomer je převážně metabolizován hydroxylací.
U pomalých metabolizérů CYP2D6, se může vyskytnout zvýšení plazmatické koncentrace karvedilolu , především R-enantiomeru, což vede ke zvýšení lytické aktivity.
�Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších jedinců, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz.bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání Dilatrendu indikováno (chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).
Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců. �U některých hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10-20%. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami pacientů významně překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvediol byl u obou skupin pacientů dobře tolerován.. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování nemetabolizovaného léčivého přípravku ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvediolu ledvinami (méně ne 2 % podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.
U pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu (viz.bod 4.2)
Pacienti se srdečním selháním
Ve studii u 24 pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-karvedilolu, než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti �Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp. 200 mg/kg/den (38 až 100 x vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní účinek. �Karvedilol neměl mutagenní účinky v testech in vivo a in vitro na savcích i na jiných zvířecích modelech. �Podávání toxických dávek karvedilolu (( 200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka) dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace). Dávky ( 60 mg/kg (30x větší než doporučená max. dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg resp. 75 mg/kg, (38-100x než doporučená max. dávka) u potkanů a králíků působily embryotoxicky (nikoliv však teratogenně).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)