Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód: J01FA09
Mechanismus účinku
Klarithromycin je makrolidové antibiotikum. Makrolidy se váží reverzibilně na vazebné místo P ribozomální podjednotky 50S a inhibují syntézu proteinů závislou na ribonukleové kyselině (RNA). Zabraňují transpeptidaci (prodloužení proteinového řetězce) a/nebo translokaci (přenos aminokyselin z transportní RNA na messengerovou RNA). Dochází tak k inhibici syntézy důležitých peptidů a k porušení normálních buněčných funkcí.
Vzhledem k odlišné struktuře ribosomů nedochází k vazbě na ribosomy eukaryotických buněk, což je pravděpodobně příčinou velmi nízké toxicity makrolidů pro člověka.
Chloramfenikol a linkosamidy soutěží u některých bakterií s makrolidy o vazbu na vazebné místo P, což má za následek antagonistické působení.
Primární účinek makrolidů je bakteriostatický, závisí však na koncentraci antibiotika, počtu přítomných bakterií a stadiu životního cyklu bakterií v okamžiku podání antibiotika. Podobně jako ostatní makrolidová antibiotika může klarithromycin působit též baktericidně. Klarithromycin má baktericidní účinek na S. pyogenes, S. pneumoniae a M. catarrhalis . Podle současných výzkumů účinnosti erythromycinu je nejlepším ukazatelem pro prognózu účinnosti makrolidů koncentrace antibiotika po kterou jsou nad hodnotou MIC.
Antibakteriální účinek
Klarithromycin působí bakteriostaticky a baktericidně na četné klinicky významné grampozitivní a gramnegativní bakterie, jako jsou aerobní, anaerobní nebo fakultativně anaerobní bakterie, další typy bakterií (mykoplasmata, ureaplasmata, chlamydie, legionelly) a atypické mykobakterie.
Citlivost in vitro se liší v různých oblastech. Existují rovněž rozdíly vztahující se k laboratorním metodám.
Tabulka 1 Bakterie citlivé na klarithromycin
Aerobní,
grampozitivní bakterie
Aerobní,
gramnegativní bakterie
Anaerobní bakterie
Bacillus spp.
Bordetella pertussis
Grampozitivní bakterie
Corynebacterium spp.
Campylobacter jejuni
Eubacterium spp.
Listeria monocytogenes
H. influenzae
Clostridium perfringens
S. aureus citlivý na methicilin
Helicobacter pylori
Peptococcus spp.
Streptococcus agalactiae
Legionella pneumophila
Peptostreptococcus spp.
Streptococcus pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Propionibacterium acnes
Streptococcus pyogenes
Neisseria gonorrhoeae
Gramnegativní bakterie
Streptococcus viridans
Neisseria meningitidis
Bacterioides spp.
Pasteurella multocida
Bacterioides fragilis
Prevotella melaninogenica
Ostatní mikroorganismy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Borrelia burgdorferi
Toxoplasma gondii
Mycobacterium avium complex
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium leprae
Kmeny Staphylococcus aureus a S. epidermidis , které jsou citlivé na penicilin a erythromycin, jsou též citlivé na klarithromycin. Pokud jsou rezistentní na erythromycin, jsou rovněž rezistentní na klarithromycin. Klarithromycin je účinný proti streptokokům skupiny A, B, C, G a S. bovis . Kmeny S. pneumoniae jsou citlivé na klarithromycin, pokud nejsou rezistentní na erythromycin. Enterokoky jsou obvykle na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je obvykle nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Bacillus sp. (MIC90 je 0,12 µg/ml).
Klarithromycin je účinný nebo středně účinný proti Campylobacter spp . a účinnější než erythromycin proti Helicobacter pylori . U gramnegativních bakterií je klarithromycin účinný zejména proti Bordetella pertussis , Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis . Ve srovnání s erythromycinem je klarithromycin účinnější proti H. influenzae , což platí zejména pro jeho metabolit �14-hydroxyklarithromycin, který je zhruba dvakrát účinnější proti této bakterii než samotný klarithromycin.
Klarithromycin není účinný proti Enterobacteriaceae sp . a Pseudomonas sp. ani proti kmenům S. aureus rezistentním na methicilin.
Je účinný proti grampozitivním anaerobům, jako jsou Clostridia spp. , Eubacterium spp ., Peptococcus spp . a Propionibacterium spp . Je též účinný proti Bacteroides spp .
Klarithromycin je nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Chlamydia trachomatis a C. pneumoniae. Je rovněž účinný proti Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum . Mycoplasma hominis je na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je účinný proti řadě mykobakterií s výjimkou Mycobacterium tuberculosis . Je nejúčinnější ze všech makrolidových antibiotik proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae . Je též účinný proti Mycobacterium kansasii , Mycobacterium xenopi a Mycobacterium leprae .
U treponem je účinný proti Borrelia burgdorferi ; účinnost proti Treponema pallidum není známa. Je též účinný proti Toxoplasma gondii .
Klarithromycin a jeho metabolit 14-hydroxyklarithromycinem mají synergický účinek na � H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp. a na některé streptokoky a stafylokoky.
Tabulka 2 Účinnost klarithromycinu in vitro (MIC v µg/ml)
Mikroorganismus
Klarithromycin
MIC90 (µg/ml)
S. aureus citlivý na methicilin
0,125
S. pyogenes
0,015
S. pneumoniae
0,015
S. agalactiae
0,06
Skupina S. viridans
0,03
Corynebacterium spp.
4
Listeria monocytogenes
0,25
M. catarrhalis
0,25
N. gonorrhoeae
0,5
C. jejuni
2
L. pneumophila
0,25
H. influenzae
8
B. pertussis
0,03
Bacteroides fragilis
2
Cl. perfrigens
0,5
Propionibacterium acnes
0,03
C. trachomatis
0,125
C. pneumoniae
0,015-0,03
M. pneumoniae
0,03-0,5
Ureaplasma urealyticum
0,025-1,0
H. pylori
0,03
Mycobacterium avium (při AIDS)
16
Mycobacterium avium (nikoliv při AIDS)
8-16
Mycobacterium fortuitum
4
Mycobacterium kansasii
1
Mycobacterium xenopi
0,25-0,5
Mycobacterium chelonae
0,25
Mycobacterium abscessus
1
Pro stanovení citlivosti bakterií na klarithromycin se používá standardizovaný postup založený na zřeďovací metodě. Mikroorganismus je citlivý na klarithromycin, pokud je jeho MIC 2 µg/ml; středně citlivý, pokud je MIC 4 µg/ml; a rezistentní, pokud je MIC 8 µg/ml. H. influenzae je citlivý, pokud je MIC 8 µg/ml. Kontrolním mikroorganismem v tomto standardizovaném postupu je S. aureus , jehož hodnota MIC se pohybuje v rozmezí od 0,12 µg/ml do 0,5 µg/ml.
Existuje několik způsobů testování citlivosti mykobakterií a H. pylori , které nejsou standardizované.
Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru
Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru byl zkoumán u zdravých dobrovolníků, kteří užívali 250 mg klarithromycinu dvakrát denně po dobu 7 dnů. V průběhu této studie nebyly zaznamenány žádné významné změny v počtu stafylokoků, mikrokoků, enterokoků, aerobních difteroidů, anaerobních koků, eubakterií, klostridií a mikroorganismů rodu Veillonella . Růst streptokokových kolonií, gramnegativních střevních bakterií, laktobacilů, bifidobakterií a Bacteriodes spp . byl inhibován středně. U dvou dobrovolníků došlo k pomnožení Candida albicans .
Rezistence na makrolidová antibiotika
Rezistence pneumokoků na makrolidová antibiotika v Evropě roste, pohybuje se v rozmezí 2,7 % až 40,6 % pro rok 1996. Na Slovensku byla v roce 1998 4,6 %. Rezistence S. pyogenes je většinou nižší než 5 %. Na Slovensku byla v roce 1998 okolo 5,8 %. Ve stejném roce byla rezistence S. aureus na erythromycin 6,9 %. Rezistence H. influenzae na azitromycin a tím pravděpodobně také na klarithromycin je na Slovensku do 3,6 %. Rezistence M. catarrhalis a C. dyphteriae je vzácná. Velice vzácně se objevuje rezistence u mykoplasmat a Chlamydia pneumoniae . Mezi erythromycinem a klarithromycinem existuje vysoký stupeň zkřížené rezistence, což znamená, že bakterie rezistentní in vitro na erythromycin je pravděpodobně rezistentní na klarithromycin (pokud se neprovede antibiogram).
Primární rezistence gramnegativních bakterií, jako jsou enterobakterie, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp ., je pravděpodobně založena na relativní nepropustnosti vnější buněčné membrány pro antibiotika. Mechanismy získané rezistence bakterií na makrolidová antibiotika jsou následující:
- zvýšené vylučování antibiotika z bakteriální buňky ( S. epidermidis ),
- inaktivace enzymů -esterázy, fosfotransferázy ( E. coli, P. aeruginosa ),
- změny v cílovém místě, na které se makrolidové antibiotikum váže (nejčastěji se vyskytující mechanismus)
Rezistence může být konstituční a indukovaná. Konstituční rezistence znamená zkříženou rezistenci na všechna makrolidová antibiotika včetně linkosamidů a streptograminu typu B (MLSB). Při indukované rezistenci jsou bakteriální kmeny rezistentní pouze na makrolidová antibiotika se �14-členným laktonovým kruhem (erythromycin, roxitromycin, klarithromycin) a s 15-členným kruhem (azitromycin), avšak nejsou rezistentní na 16-členná makrolidová antibiotika (spiramycin, josamycin, midekamycin, miokamycin), linkosamidy a stroptogramin B. Rezistence na MLSB se vyskytuje u následujících bakterií: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp. a Bacteroides spp.
Mechanismus rezistence založený na zvýšeném odstraňování antibiotika byl zjištěn u S. epidermidis a nedávno u četných streptokoků s fenotypem M. Ty jsou rezistentní na 14-členná a 15-členná makrolidová antibiotika, avšak nikoliv na 16-členná, linkosamidy a streptogramin B. Rezistence se rozvíjí díky genům (mef A a mef E), které kódují výskyt tohoto fenotypu bakterií. Tyto geny se často nacházejí u S. pyogenes, S. agalactiae a S. pneumoniae . Některé bakterie jsou rezistentní díky několika mechanismům.