a. Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.
b. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný samostatně a v Tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,< 1/10) a méně časté (≥ 1/1000,< 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní
Infekce a infestace
-
Herpetické infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních dýchacích cest
Sepse,
infekce močového traktu, celulitida,
tonsilitida, faryngitida,
orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces zubu
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
-
-
Lipom
Poruchy krve a lymfatického systému
-
Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická anemie, Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) zvýšen/ protrombinový čas prodloužen
Poruchy imunitního systému
-
-
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Anorexie
Dehydratace,
pokles chuti k jídlu,
pokles tělesné hmotnosti
Diabetes,
hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
-
Insomnie, deprese
Stav zmatenosti, panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida
Poruchy nervového systému
-
Bolest hlavy, letargie,
závratě, parestezie,
dysgeusie
Afázie, porucha paměti, ataxie,
synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Poruchy oka
-
Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková ostrost, diplopie
Poruchy ucha a labyrintu
-
-
Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
-
-
Nestabilní angina pectoris,
angina pectoris,
ischémie myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová tachykardie,
palpitace
Cévní poruchy
-
Tromboflebitida
Trombóza hlubokých žil, hypertenze,
petechie, hypotenze,
návaly, chlad v periferních částech těla
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
-
Dyspnoe, epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
dušnost námahová
Gastrointestinální poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea, stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální krvácení, zácpa,
bolest horní poloviny břicha, dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální reflux, kolitida,
krev ve stolici
Poruchy jater a žlučových cest
-
Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů
Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Syndrom palmo-plantární erytrodysestezie
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá kůže,
pruritus, hyperpigmentace kůže,
makulární exantém,
deskvamace kůže,
dermatitida,
poruchy pigmentace,
poruchy nehtů
Vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém,
otok obličeje, purpura
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
-
Bolest končetin,
bolest zad, artralgie
Otok kloubu,
bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost,
svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest
-
-
Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu
-
-
Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava, astenie
Pyrexie, letargie,
periferní edém,
nevolnost, bolest na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné chřipce, třesavka,
zvýšení tělesné teploty
Poranění, otravy a procedurální komplikace
-
-
Puchýře,
předávkování
Kapecitabin v kombinované léčbě:
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.
Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Infekce a infestace
-
Herpes zoster, infekce močového traktu, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rhinitis, chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a lymfatického systému
+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie
Útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému
-
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Pokles chuti k jídlu
Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
-
Poruchy spánku, anxieta
Poruchy nervového systému
Poruchy chuti, parestézie a dysestezie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy
Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestezie
Poruchy oka
Zvýšené slzení
Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
-
Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy
-
Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt
Cévní poruchy
Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza
Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, zánět žil
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Bolest v krku, poruchy citlivosti faryngu
Škytavka, faryngolaryngeální bolest, dysfonie
Gastrointestinální poruchy
Zácpa, dyspepsie
Krvácení do horní části zažívacího traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, ústní dysestezie, ústní parestezie, ústní hypestezie, břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest
-
Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie, poruchy nehtů
Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, urtikarie, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie, arthralgie, bolest končetin
Bolest čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest
-
Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie, slabost, +letargie, intolerance teploty
Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, příznaky podobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
-
Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:
Během poregistrační expozice byly zaznamenány tyto další závažné nežádoucí účinky:
- Velmi vzácně: stenóza slzovodu
- Velmi vzácně: během poregistrační expozice a během klinických studií bylo hlášeno selhání jater a cholestatická hepatitida
- Velmi vzácně: fibrilace komor, prodloužení QT intervalu, torsade de pointes a bradykardie
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22% až 30%.
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po mediánu času 239 [95% CI 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).
Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.
Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a komorové extrasystoly.
Encefalopatie:
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.
d. Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.
Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz bod 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.