Upozornění
Osteoporóza
Při zahájení HRT (Hormone Replacement Therapy, substituční hormonální léčba) k prevenci osteoporózy je třeba pečlivě zvážit očekávaný prospěch oproti rizikům u dané pacientky. Jestliže rizika převažují nad prospěchem, je nutno uvážit o potenciálním alternativním způsobu léčby. Doporučuje se provádět periodické hodnocení průběhu léčby.
Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažní reakce přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula senzitizace vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se může vážná reakce hypersenzitivity vyvinout.
Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém �Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se vyvinuly kdykoliv v průběhu terapie EXTRAHEXALem 25 a vyžadovaly lékařské vedení. Byly zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a obličeje), dýchací cesty (respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha, zvracení). V post-marketingovém použití ESTRAHEXALu 25 došlo k angioedému postihujícímu oko / víčka, obličej, hltan, hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty), s anebo bez kopřivky, který vyžadoval lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk, hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě ESTRAHEXALem 25 vyvinul angioedém, nemá být ESTRAHEXAL 25 znovu podáván.��Estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému, a to zejména u žen s hereditárním angioedémem.
Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Rozsáhlé klinické studie (Women´s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto studiích.
Studie WHI (Women´s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie provedené buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného ekvinního estrogenu (CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování v průměru 5,2 roků anebo s orálním podávání CEE při průměrné době sledování 6,8 roků. Při kombinovaném kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI bylo absolutní zvýšení rizika postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10.000 pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI pouze s estrogenem použití CEE samotného neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u žen po menopauze.
Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve studii s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) přibylo 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní riziko bylo 1,39.
Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická studie s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen s prokázaným postižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním roce užívání a žádný prospěch pro kardiovaskulární situaci později.
Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko kardiovaskulátní morbidiby nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.
Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno s vyšším rizikem vývoje venózních trombóz a teromboembolií (venous thromboembolism, VTE), např. trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie.
Některé ramdomizované studie (např. WHI se samotných estrogenem, WHI s kombinovanou HRT, HERS) a epidemuiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u osob léčených proti neléčených.
Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10.000 pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní roziko bylo 2,13.
Zvýšení rizika bylo nalezenou pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u těch, které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech užívání ve srovnání s léty pozdějšími.
U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu pětiletého období je zhruba 3 na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1.000 žen ve věku 60 až 69 let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší přibližně o 2 až 6 navíc na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1.000 že ve věku 60 až 69 let.
Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou při předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který není uveden v oddíle 4.3 Kontraindikace.
Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného v již v mladém věku může svědčit pro genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus (SLE). Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu varikózních žil pro VTE.
V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilická predispozice. U žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za kontraindikované.
Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo posttraumatickým chirurgickým výkonenm nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je třeba věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po chirurgickém výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné přerušení HRT několik týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit, dokud žena není plně mobilní.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné embolické příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).
Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii přerušit.
Karcinom prsu
Randomizované kontrolované studie i epidemiologické studie zjistily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících HRT. Z žen užívajících kombinovanou estrogen-gestagenovou HRT bylo riziko potenciálně vyšší než u žen užívajících pouze estrogen samotný. Riziko rozvoje dalších případů karcinomu prsu navíc se zvyšuje s dobou užívání samotného estrogenu i kombinované estrogen-gestagenové HRT.
Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění), že absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (38 proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.
V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných devadesátých létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT neužívaly, zhruba 45 na 1.000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u karcinomu prsu diagnostikovaných na 1.000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až 70 rokem, a užívaly ji po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.
Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi 45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.
Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám v průběhu zhruba 5 let.
Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo kombinovanými estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost karcinomu prsu je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.
Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je třeba provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými postupy a upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.
Karcinom endometria
Riziko karcinomu endometria je u uživatelek samotných estrogenů s intaktní dělohou větší než u žen, které estrogenovou HRT neužívají; zdá se, že závisí na trvání léčby a na dávce estrogenu. Zdá se také, že největší riziko je spojeno s dlouhodobím užíváním. Bylo zjištěno, že přiměřená průvodní terapie gestagenem snižuje incidenci hyperplazie endometria a tím i potenciální riziko karcinomu endometria, spojené s dlouhodobým užíváním terapie estrogeny.
Ve všech případech diagnosticky neobjasněného přetrvávajícího vaginálního krvácení nebo špinění je třeba zahájit příslušná diagnostická opatření včetně vyšetření vzorku endometria, pokud je to indikováno; je třeba vyloučit abnormality a znova uvážit o pokračování v léčbě.
Karcinom ovaria
V některých epidemiologických studií bylo dlouhodobé užívání estrogenů samotných i estrogenů s gestageny u hysterektomovaných a nehysterektomovaných žen spojeno se zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovaria.
Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women´s Health Iniative Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného věku 71 let), léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně zvýšené riziko pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti vývoje demence u žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10.000 pacientoroků (45 proti 22), relativní riziko bylo 2,05.
V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5,2-letém sledování bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnost (p = 0,18) ve srovnání s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda tyto nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.
Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě estrogenové anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného vzniku demence. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost demence je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.
Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz oddíl Kontraindikace, a výše).
Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.
Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se má podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např. endometrióza).
Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.
Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL 25 není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.
Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se upraví podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých intervalech pečlivě hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky hodnotit potřebu HRT.
Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např. v průběhu těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo endometrióza, tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo jater (např. jaterní adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza, migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria, epilepsie, astma, otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a pruritus.
Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby estrogeny.
Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je nutné znova zhodnotit přínos a riziko HRT.
Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální dysfunkcí pečlivě monitorovat.
V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriglyceridémií, protože u této skupiny pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého vzestupu plazmatických triglyceridů vedoucí k pankreatitidě.
Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného estradiolu nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie monitorovat, pokud nebudou k dispozici další informace.
Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba pravidelně monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční terapii hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce, významné zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství, anebo situace popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.