| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Anticholinesterázy
ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou vyvolány deficitem cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentně váže na svoje cílové enzymy, se kterými tvoří komplex, čímž tyto enzymy dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během 1,5 hodiny po podání perorální dávky
3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě asi za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku po rivastigminu závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší ověřovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se léčili rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.
Klinické studie demence u Alzheimerovy choroby
Účinnost rivastigminu byla stanovena pomocí tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Použity byly ADAS-Cog (škála hodnocení Alzheimerovy nemoci-kognitivní funkce, měření rozpoznávání založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života provedené ošetřovatelem a zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí a zapojit se do činností souvisících s penězi atd.).
Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10–24.
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, které se prováděly u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno předem jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem podle ADAS-Cog, zlepšení podle CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení podle PDS.
Navíc je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na škále ADAS-Cog, žádné zhoršení u CIBIC-Plus a žádné zhoršení u PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6–12 mg denně, kteří odpovídali této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není validní.
Tabulka 4
Pacienti s klinicky průkaznou odpovědí (%)
Léčebný záměr
Poslední započtené pozorování
Měřítko odpovědi
Rivastigmin
6 – 12 mg
N=473
Placebo N=472
Rivastigmin
6 – 12 mg N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: minimálně čtyřbodové zlepšení
21***
12
25***
12
CIBIC-Plus: zlepšení
29***
18
32***
19
PDS: minimálně 10% zlepšení
26***
17
30***
18
Minimálně čtyřbodové zlepšení u ADAS-Cog bez jakéhokoliv zhoršení u CIBIC-Plus a PDS
10*
6
12**
6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické studie demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a v její 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10–24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během šesti měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak uvádí dále tabulka 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change).
Tabulka 5
Demence spojovaná s Parkinsonovou nemocí
ADAS-Cog Rivastigmin
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Rivastigmin
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populace
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
23,8 ± 10,2
24,3 ± 10,5
n/a
n/a
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD
2,1 ± 8,2
-0,7 ± 7,5
3,8 ± 1,4
4,3 ± 1,5
Upravený léčebný rozdíl
2,881
n/a
p-hodnota versus placebo
<0,0011
0,0072
ITT - LOCF populace
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
24,0 ± 10,3
24,5 ± 10,6
n/a
n/a
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD
2,5 ± 8,4
-0,8 ± 7,5
3,7 ± 1,4
4,3 ± 1,5
Upravený léčebný rozdíl
3,541
n/a
p-hodnota versus placebo
<0,0011
<0,0012
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
2 Průměrné hodnoty uvedené pro přehlednost, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačily, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).
Tabulka 6
Demence spojená s Parkinsonovou nemocí
ADAS-Cog Rivastigmin
ADAS-Cog Placebo
ADAS-Cog Rivastigmin
ADAS-Cog Placebo
Pacienti s vizuálními halucinacemi
Pacienti bez vizuálních halucinací
ITT + RDO populace
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
25,4 ± 9,9
27,4 ±10,4
23,1 ±10,4
22,5 ±10,1
Průměrná změna ve 24 týdnech ± SD
1,0 ± 9,2
-2,1 ± 8,3
2,6 ± 7,6
0,1 ± 6,9
Upravený léčebný rozdíl
4,271
2,091
p-hodnota versus placebo
0,0021
0,0151
Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17)
Pacienti s lehkou demencí
(MMSE 18-24)
ITT + RDO populace
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
32,6 ±10,4
33,7 ±10,3
20,6 ± 7,9
20,7 ± 7,9
Průměrná změna ve 24 týdnech ± SD
2,6 ± 9,4
-1,8 ± 7,2
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5
Upravený léčebný rozdíl
4,731
2,141
p-hodnota versus placebo
0,0021
0,0101
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)
Evropská léková agentura prominula závazek předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.2 Pediatrická populace)
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)