salt:hasText
| - Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s rekurentním nebo progredujícím gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s rekurentním gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny /podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému
TMZ + souběžná RT
n=288*
TMZ monoterapie
n = 224
Infekce a infestace
Časté:
Infekce, herpes simplex , ranná infekce, faryngitida, orální kandidóza
Infekce, orální kandidóza
Méně časté:
Herpes simplex , herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:
Febrilní neutropenie, anémie
Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:
Cushingoidní syndrom
Cushingoidní syndrom
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:
Anorexie
Anorexie
Časté:
Hyperglykemie, pokles hmotnosti
Pokles tělesné hmotnosti
Méně časté:
Hypokalemie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti
Hyperglykemie, zvýšení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:
Úzkost, emoční labilita, nespavost
Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:
Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace
Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:
Bolest hlavy
Konvulze, bolest hlavy
Časté:
Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes
Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes
Méně časté:
Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie
Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:
Rozmazané vidění
Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest oka
Snížená ostrost vidění, bolest oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:
Porucha sluchu
Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:
Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha
Hluchota, závratě, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:
Palpitace
Cévní poruchy
Časté:
Hemoragie, edém, edém nohou
Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou
Méně časté:
Cerebrální hemoragie, hypertenze
Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:
Dyspnoe, kašel
Dyspnoe, kašel
Méně časté:
Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce
Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Zácpa, nauzea, zvracení
Zácpa, nauzea, zvracení
Časté:
Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie
Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:
Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemoroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:
Vyrážka, alopecie
Vyrážka, alopecie
Časté:
Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění
Suchá kůže, svědění
Méně časté:
Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace
Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:
Svalová slabost, artralgie
Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie
Méně časté:
Myopatie, bolest v zádech, muskuloskeletální bolest, myalgie
Myopatie, bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:
Časté močení, močová inkontinence
Močová inkontinence
Méně časté:
Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:
Impotence
Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:
Únava
Únava
Časté:
Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti
Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti
Méně časté:
Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigor, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň
Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigor, zubní potíže, změna chuti
Vyšetření
Časté:
Zvýšené ALT
Zvýšené ALT
Méně časté:
Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, zvýšené AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel temozolomid + RT.
Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Rekurentní nebo progredující maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro rekurentní nebo progredující maligní gliom a po uvedení temozolamidu na trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:
Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:
Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4)
Méně časté:
Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:
Anorexie
Časté:
Pokles tělesné hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:
Bolest hlavy
Časté:
Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:
Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Zvracení, nauzea, zácpa
Časté:
Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:
Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:
Únava
Časté:
Horečka, astenie, rigor, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:
Alergické reakce včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4% případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.
Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru trombocytů. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12% vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9% vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl zkoumán u pediatrických pacientů (věk 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene a rekurentním astrocytomem vysokého stupně v denním režimu podávání po dobu pěti dnů každých 28 dnů. Ačkoliv je omezené množství dat, očekává se, že tolerance u dětí bude stejná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí mladších tří let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Cytostatika, zvláště pak alkylační látky, jsou spojeny s potenciálním rizikem myelodysplastického syndromu (MDS) a sekundárních malignit, včetně leukemie. U pacientů léčených v režimu zahrnujícím TMZ byly hlášeny velmi vzácné případy MDS a sekundárních malignit včetně myeloidní leukemie. Velmi vzácně byla hlášena dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii.
Velmi vzácně byly hlášeny případy toxické epidermální nekrolýzy a Stevens-Johnsonova syndromu. Velmi vzácně byly hlášeny případy intersticiální pneumonitidy/pneumonitidy. Byly hlášeny případy hepatotoxicity včetně zvýšených hladin jaterních enzymů, hyperbilirubinemie, cholestázy a hepatitidy.
(cs)
|