| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika: diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H04.
Mechanizmus účinku
Quetiapin je látka s atypickou antipsychotickou aktivitou. Quetiapin a aktivní metabolit lidské plazmy norquetiapin reagují se širokým spektrem neurotransmiterových receptorů.
Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti quetiapinu a jeho slabé extrapyramidové motorické nežádoucí účinky jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 ve srovnání s typickýmy antipsychotiky. Kromě toho má norquetiapin vysokou afinitu k transportéru norepinefrinu (NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α1 receptorům, ale nižší afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin nemá zřetelnou afinitu k muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Quetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá odpověď. Quetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Quetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má quetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na dopaminergní neurony spojující substancia nigra a striatum. Při akutním nebo chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje quetiapin minimální efekt na spuštění dystonie (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různou dávku quetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo v přídavném užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními denními dávkami quetiapinu 75-750 mg neprokázala nárůst extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo potřebu souběžného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost quetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla potvrzena v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný v udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což svědčí o jisté dlouhodobé účinnosti.
Bipolární porucha
Byly porovnány výsledky čtyř placebem kontrolovaných klinických studií, kde byl quetiapin podáván při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v dávkách až 800 mg denně, (ve dvou studiích v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem). Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo souběžného užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících quetiapin a placebo.
Ve dvou klinických studiích u pacientů se středně silnými až závažnými manickými epizodami bylo prokázáno, že quetiapin podávaný v monoterapii redukoval manické symptomy více než placebo po 3 a 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií sledujících účinnost quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Existují jen omezené údaje o léčbě quetiapinem v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutních středně těžkých až těžkých epizod mánie ve 3 a 6 týdnu, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Data prokazují aditivní účinek kolem 3. týdne. Ve druhé studii nebyl prokázán aditivní efekt kolem šestého týdnu léčby.
Průměrná dávka quetiapinu v posledním týdnu u pacientů, kteří odpovídali na léčbu byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400 - 800 mg denně.
Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně silnými až silnými depresivními epizodami při bipolární poruše typu I nebo II byly výsledky léčby quetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg v relevantních závěrečných parametrech významně lepší než ve skupině pacientů léčených placebem: průměrné zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Mezi pacienty, kteří dostávali dávku 300 mg a 600 mg quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly ve velikosti účinku.
V pokračující fázi u dvou z těchto klinických studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů odpovídajících na quetiapin v dávce 300 mg a 600 mg, je v porovnání se skupinou dostávající placebo, účinná na symptomy deprese, ale ne na symptomy mánie.
Ve dvou studiích hodnotících účinnost quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady při prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními a smíšenými epizodami, se kombinace quetiapinu se stabilizátory nálady ukázala jako účinnější než monoterapie samotnými stabilizátory nálady na prodloužení doby do recidivy kterékoli náladové epizody (manické, smíšené, depresivní). V této studii byl quetiapin podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl quetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s quetiapinem 91 (22,5%), ve skupině s placebem 208 (51,5%) a ve skupině s lithiem 95 (26,1%). Při porovnání výsledků u pacientů, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem a buď pokračovali v léčbě quetiapinem nebo došlo ke změně léčby na lithium, výsledky ukázaly, že přechod na lithium nebyl spojen s prodloužením doby do rekurence epizody.
Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při podávání dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Toto zjištění bylo potvrzeno i výsledky vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), která prokázala, že se quetiapin váže na receptory pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg denně nebyla hodnocena.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro quetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro quetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván quetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní nemoci (MDD) a bipolární deprese. �V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro quetiapin a 3,8 % pro placebo. �V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní nemoci byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní nemocí byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskineze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročily 4 % v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených quetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené quetiapinem s přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván quetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s quetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s quetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi.
V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích při použití monoterapie u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5x109/l, byla incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1,5x109/l 1,9% u pacientů léčených quetiapinem v porovnání s 1,3% u pacientů léčených placebem. Incidence posunu na > 0,5 až < 1,0x109/l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených quetiapinem a pacientů, kteří dostávali placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5x109/l), byla u pacientů léčených quetiapinem incidence alespoň jednoho výskytu poklesu počtu neutrofilů < 1,5x109/l 2,9% a incidence poklesu na < 0,5x109/l byla 0,21%.
Léčba quetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro quetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T3 nebo T3 a TSH byl v těchto studiích velmi vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.
Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby quetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. U přibližně 2/3 ze všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení quetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál quetiapinu (200-800 mg/den) oproti risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm opacity oční čočky vyšší u quetiapinu (4%) ve srovnání s risperidonem (10%) u pacientů s expozicí alespoň 21 měsíců.
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu v léčbě mánie byla sledována v 3týdenní placebem kontrolované studii (n=284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45% sledované populace mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n=222 pacientů ve věku 13-17 let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, kteří neodpovídali na léčbu quetiapinem. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, která byla druhý den zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována s použitím zvýšení o 100 mg/den a podávána dvakrát až třikrát denně, až na dávku konečnou (400 - 600 mg/den u mánie; 400 - 800 mg/den u schizofrenie).
Ve studii mánie byl rozdíl ve střední změně LS od výchozí hodnoty v celkovém YMRS skóre (léčivo minus placebo) -5,21 u quetiapinu 400 mg/den a -6,56 u quetiapinu 600 mg/den. Četnost respondérů (zlepšení v YMRS ≥ 50%) byla 64% u quetiapinu 400 mg/den, 58% u 600 mg/den a 37% u placeba.
Ve studii schizofrenie byl rozdíl ve střední změně LS od výchozí hodnoty celkového PANSS skóre (léčivo minus placebo) -8,16 u quetiapinu 400 mg/den a -9,29 u quetiapinu 800 mg/den. Ani nižší dávka (400 mg/den) ani dávka vyšší (800 mg/den) nebyly v procentuálním zastoupení pacientů odpovídajících na léčbu, definovaných jako pacienti s ≥ 30% snížením celkového PANSS skóre od výchozí hodnoty, lepší než placebo. Vyšší dávky vedly u mánie i schizofrenie k početně nižší četnosti odpovědi na léčbu.
Nejsou k dispozici žádné údaje o udržování účinnosti nebo prevenci rekurence onemocnění v této věkové skupině.
26týdenní pokračující otevřená studie (n=380 pacientů) s quetiapinem ve flexibilních dávkách 400–800 mg/den poskytla další bezpečnostní údaje. U dětí a dospívajících byla hlášena zvýšení krevního tlaku a zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérového prolaktinu byly hlášeny s vyšší četností u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 12,9% u quetiapinu a 5,3% u placeba, přičemž výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskineze) nepřekročil ani u jedné skupiny 4,1%. V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 3,6% u quetiapinu a 1,1% u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů spojených s léčbou 10%.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrických pacientů (10-17 let) se tělesná hmotnost zvýšila o ≥ 7% u 17% pacientů léčených quetiapinem a 2,5% pacientů, kteří dostávali placebo. S ohledem na dlouhodobý normální růst, bylo zvýšení standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Indexu (BMI) minimálně o 0,5 určeno jako hranice klinicky významné změny; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu minimálně 26 týdnů toto kritérium splnilo.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,4% (2/147) u skupiny léčené quetiapinem a 1,3% (1/75) u skupiny, která dostávala placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů <18 let 1,0% (2/193) u skupiny léčené quetiapinem a 0% (0/90) u skupiny, která dostávala placebo.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)