| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AH04
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, norkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům pravděpodobně přispívá ke klinickým antipsychotickým vlastnostem a ve srovnání s typickými antipsychotiky k nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu. Norkvetiapin má také vysokou afinitu k noradrenalinovým transportérům (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminovým a alfa1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k alfa2-adrenergním a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin má nepatrnou afinitu k muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek v testech antipsychotických účinků, jako jsou testy na podmíněné obranné reflexy. Potlačuje také účinek dopaminových agonistů, měřený jak behaviorálně, tak elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je kvetiapin odlišný od typických antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování D2 receptorů. Při dlouhodobém podávání má kvetiapin selektivní účinek na limbický systém tím, že vytváří depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních, dopaminergních neuronů. Po akutním a dlouhodobém podání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonickou odpovědnost (viz bod 4.8).
Klinická účinnost:
Schizofrenie
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu EPS nebo užívání anticholinergik mezi skupinou užívající kvetiapin a skupinou užívající placebo. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu od 75 do 750 mg denně neprokázala nárůst výskytu extrapyramidových symptomů nebo současného užívání anticholinergik. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci schizofrenických relapsů. V otevřených studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržení klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačilo možnost dlouhodobé účinnosti.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg denně používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z nichž byly dvě provedeny při monoterapii a dvě při kombinované léčbě s lithiem anebo natrium-valproátem, nebyly shledány rozdíly ve výskytu EPS nebo v užití anticholinergik mezi skupinami užívajícími kvetiapin a skupinami užívajícími placebo.
Ve dvou studiích kvetiapinu užívaného při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v monoterapii vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických symptomů po 3 až 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií prokazující účinnost kvetiapinu při prevenci opakovaných manických a depresivních epizod. Údaje o kombinované léčbě akutních středně těžkých až těžkých manických epizod kvetiapinem s natrium-valproátem nebo lithiem ve 3. a 6. týdnu jsou omezené. Nicméně kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Výsledky ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu. Další studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici data o kombinované léčbě delší než 6 týdnů.
Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden u respondentů byla přibližně 600 mg denně a přibližně 85% respondentů užívalo dávky v rozmezí od 400 do 800 mg denně.
Ve čtyřech klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně těžkými a těžkými depresivními epizodami u bipolární poruchy I nebo II byl kvetiapin v tabletách s přímým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg významně lepší než placebo v příslušných výsledcích měření: střední zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako nejméně 50% zlepšení celkového skóre MADRS ve srovnání se zahájením léčby. Nebyl však zaznamenám žádný rozdíl v rozsahu účinnosti mezi pacienty, kteří užívali dávku 300 mg, a těmi, kteří užívali dávku 600 mg.
V pokračující fázi těchto dvou studií bylo zřejmé, že dlouhodobá léčba pacientů, kteří odpovídali na léčbu dávkami 300 mg a 600 mg, byla účinnější než placebo v léčbě příznaků deprese, ale nikoliv v léčbě manických symptomů.
Ve dvou studiích prevence recidivy hodnotících kvetiapin se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou, byla kombinace kvetiapinu se stabilizátorem nálady lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii měřením doby do recidivy jakékoliv epizody (manické smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 mg až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů odpovídajících na kvetiapin výsledy srovnání pokračující léčby kvetiapinem s převodem na lithium neprokázaly, že by byl převod na lithium spojen s prodloužením doby do rekurence epizody.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při podávání dvakrát denně, přestože jeho farmakokinetický poločas je přibližně 7 hodin. Tato zjištění podpořila dále i data ze studie využívající pozitronovou emisní tomografii, která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2 a D2 receptorů udržována po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek nad 800 mg denně nebyla hodnocena.
Klinická bezpečnost:
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8% pro kvetiapin a 8,0% pro placebo; bipolární mánie: 11,2% pro kvetiapin a 11,4% pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní nemoci (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9% pro kvetiapin a 3,8% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u těžké depresivní nemoci byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4% pro kvetiapin v tabletách s prodlouženým uvolňováním a 3,2% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích v monoterapii u starších pacientů s těžkou depresivní nemocí byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0% pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3% pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u depresivní nemoci (MDD) výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskinéze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročil 4% v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem ≥7% tělesné hmotnosti kolísal od 5,3% u denní dávky 50 mg do 15,5% u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7% pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Dlouhodobější studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacient-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho případu s posunem počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 1,9% u pacientů léčených kvetiapinem, ve srovnání s 1,3 % u pacientů léčených placebem. Výskyt posunu na >0,5 - <1,0 x 109/l byl totožný (0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů na placebu. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, aktivně srovnávacích) u s pacientů s počáteční hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l , byl výskyt alespoň jednoho případu posunu počtu neutrofilů na <1,5 x 109/l 2,9% a na <0,5 x 109/l 0,21% u pacientů léčených kvetiapinem.
Léčba kvetiapinem je spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2% pro kvetiapin vs. 2,7% pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T3 nebo T4 a TSH byl v těchto studiích vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatickou hypothyreózou.
Pokles celkového a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Ve 2/3 případů došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4 nezávisle na délce trvání léčby.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (2 – 8 mg) při dlouhodobé léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm zakalení oční čočky u kvetiapinu vyšší (4%) než u risperidonu (10%) u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu v léčbě mánie byla sledována v 3týdenní placebem kontrolované studii (n=284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45% studované populace mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n=222 pacientů ve věku 13-17 let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, která byla druhý den zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována s použitím přírůstků po 100 mg/den, podávaných dvakrát až třikrát denně, až na dávku konečnou (400 – 600 mg/den u mánie; 400 – 800 mg/den u schizofrenie).
Ve studii mánie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty v celkovém YMRS skóre (léčivo mínus placebo) -5,21 u kvetiapinu 400 mg/den a -6,56 u kvetiapinu 600 mg/den.
Četnost respondérů (zlepšení v YMRS >50%) byla 64% u kvetiapinu 400 mg/den, 58% u 600 mg/den a 37% u placeba.
Ve studii schizofrenie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty celkového PANSS skóre (léčivo mínus placebo) -8,16 u kvetiapinu 400 mg/den a -9,29 u kvetiapinu 800 mg/den. Ani nižší dávka (400 mg/den) ani dávka vyšší (800 mg/den) nebyly v procentuálním zastoupení pacientů odpovídajících na léčbu, definovaných jako pacienti s >30% snížením celkového PANSS skóre od počáteční hodnoty, lepší než placebo. Vyšší dávky nevedly ani u mánie ani u schizofrenie k početně vyšší četnosti odpovědí.
Nejsou k dispozici žádné údaje o přetrvávání účinnosti a prevenci rekurence onemocnění v této věkové skupině.
26týdenní pokračující otevřená studie (n=380 pacientů) s kvetiapinem v dávkách 400 – 800 mg/den přinesla další bezpečnostní data. U dětí a dospívajících byly hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku a výskyt zvýšené chuti k jídlu, extrapyramidových symptomů a zvýšení sérového prolaktinu byl četnější u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících (13 – 17 let) se schizofrenií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9% u kvetiapinu a 5,3 % u placeba, přičemž výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová nemoc, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskinéze) nepřekročil ani u jedné skupiny 4,1 %. V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dětí a dospívajících (10 – 17 let) s bipolární mánií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % u kvetiapinu a 1,1 % u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů spojených s léčbou 10%.
Přibývání na váze
V krátkodobé klinické studii u pediatrických pacientů (10 – 17 let) přibralo více než 7 % své váhy 17% pacientů léčených kvetiapinem a 2,5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. S ohledem na dlouhodobý normální růst, bylo zvýšení standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Indexu (BMI) minimálně o 0,5 určeno jako hranice klinicky významné změny. 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu minimálně 26 týdnů toto kritérium splnilo.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,4% (2/147) u skupiny léčené kvetiapinem a 1,3% (1/75) u skupiny, které bylo podáváno placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,0% (2/193) u skupiny léčené kvetiapinem a 0 % (0/90) u skupiny, které bylo podáváno placebo.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)