| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotikum
ATC klasifikace: N05A H04
Mechanismus účinku
Quetiapin je atypické antipsychotikum. Quetiapin a norquetiapin, aktivní metabolit quetiapinu v lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům. Této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti dopaminovým D2 receptorům jsou připisovány jak klinické antipsychotické vlastnosti, tak slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) quetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. Norquetiapin má též vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči (“norepinephrine transporter” – NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin nemá zjevnou afinitu k cholinergním muskarinovým ani benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Quetiapin prokázal účinek v testech antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá reakce. Quetiapin také blokuje účinky dopaminových agonistů na základě behaviorálních hodnocení i elektrofyziologických měření, a zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2-receptorů.
V preklinických testech zaměřených na predikci EPS se quetiapin liší od typických antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících dopaminové D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin vykazuje selektivitu pro limbický systém tím, že při dlouhodobém podávání vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických A10, ale nikoliv nigrostriatálních A9 neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje quetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím.
Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit norquetiapin podílí na farmakologické aktivitě quetiapinu u lidí.
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů se schizofrenií, z nichž v jednom bylo použito dávkování quetiapinu 75 až 750 mg/den, nebyl zjištěn rozdíl mezi quetiapinem a placebem v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl quetiapin podáván k léčbě akutní středně těžké až těžké bipolární mánie v dávkách až 800 mg/den – ve dvou z těchto hodnocení byl quetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo valproátem semi-sodným, nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika.
V klinických hodnoceních bylo prokázáno, že quetiapin je účinný v léčbě jak pozitivních tak negativních příznaků schizofrenie. V jednom klinickém hodnocení srovnávajícím s chlorpromazinem a dvou s haloperidolem měl quetiapin obdobnou krátkodobou účinnost.
V klinických hodnoceních byl quetiapin účinný jak v monoterapii tak jako přídatná léčba, při zvládání manických symptomů u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka quetiapinu u reagujících pacientů poslední týden léčby byla přibližně 600 mg a u přibližně 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí 400–800 mg/den.
Ve 4 dalších klinických hodnoceních u pacientů s depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) s nebo bez rychlých cyklických atak, 51 % pacientů léčených quetiapinem vykazovalo alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS po 8 týdnech, ve srovnání s 37 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Antidepresivní účinek byl významný 8. den (1. týden). V průběhu léčby quetiapinem se objevilo méně manických epizod, než při podávání placeba. Při pokračovací léčbě antidepresivní účinek přetrvával u pacientů na quetiapinu (střední doba léčby 30 týdnů). Quetiapin snižoval riziko recidiv změn nálad (manických i depresivních) o 49 %. Quetiapin byl účinnější než placebo v léčbě úzkostných příznaků spojených s bipolární depresí, při hodnocení střední změny od výchozí hodnoty po 8 týdnech v celkovém skóre HAM-A.
V jednom dlouhodobém klinickém hodnocení (až 2 roky trvající léčba, střední expozice quetiapinu 191 dnů), vyhodnocujícím prevenci recidiv u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou, byl quetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní), u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s quetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Při srovnávání nepřetržité léčby quetiapinem s přechodem z quetiapinu na lithium, výsledky u pacientů reagujících na léčbu quetiapinem ukazují, že přechod na lithium není spojen se zvýšením doby do recidivy epizody změny nálady.
Ve dvou klinických hodnoceních hodnotících prevenci recidiv byl při léčbě quetiapinem v kombinaci se stabilizátorem nálady u pacientů s manickou, smíšenou nebo depresivní epizodou, byla kombinační léčba s quetiapinem lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii, měřeno dobou do relapsu jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Riziko recidivy epizod bylo sníženo o 70 %. Quetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 109/l, byl výskyt alespoň jedné hodnotou počtu neutrofilů <1,5 x 109/l, 1,72 % u pacientů na quetiapinu a 0,73 % u pacientů na placebu. Ve všech klinických hodnoceních (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem; u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/l), byl výskyt alespoň jednoho měření <0,5 x 109/l 0,21 % u pacientů na quetiapinu a 0 % u pacientů na placebu a výskyt měření v mezích ≥0,5–<1,0 x 109/l byl 0,75 % u pacientů na quetiapinu a 0,11 % u pacientů na placebu.
Děti a dospívající (10 až 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na quetiapin. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400–600 mg/den; schizofrenie 400–800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro quetiapin 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro quetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % v placebové větvi.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro quetiapin 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou quetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl pacientů odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci recidiv v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené pokračování akutních klinických hodnocení (n = 380 pacientů) s quetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400–800 mg/den poskytlo další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku. Zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz oddíl 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a oddíl 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobém placebem kontrolovaném klinickém hodnocení v monoterapii u dospívajících (13–17 let věku) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových příznaků 12,9 % pro quetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné z léčebných skupin. V krátkodobém placebem kontrolovaném klinickém hodnocení monoterapie u dětí a dospívajících (10–17 let věku) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových příznaků 3,6 % pro quetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení u schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobém klinickém hodnocení u pediatrické populace (10–17 let věku) přibralo 17 % pacientů užívajících quetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za měřítko klinicky významné změny; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných příhod 1,4 % (2/147) pro quetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo, u pacientů <18 let věku. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných příhod 1,0 % (2/193) pro quetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů <18 let věku.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)