| salt:hasText
| - Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxoklopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle
a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.
Maximální plazmatická koncentrace Cmax aktivního metabolitu je dvojnásobně vyšší po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu nežli po čtyřdenní udržovací dávce 75 mg denně. Cmax se dosahuje přibližně za 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 je zapojen do tvorby jak aktivního metabolitu tak do tvorby intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktivního metabolitu a jeho protidestičkový účinek měřené ex vivo agregací destiček se liší v závislosti na genotypu CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 koresponduje s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel se sníženou funkcí v bílé populaci (85%) a v asijské populaci (99%) slabých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s chybějícím nebo sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pacient, který je slabý metabolizátor je nositelem dvou nefunkčních alel, popsaných výše. Publikované četnosti výskytu genotypů slabých metabolizátorů CYP2C19 jsou přibližně 2% pro bílou rasu, 4% pro černochy a 14% pro čínskou rasu. K dispozici jsou testy ke stanovení pacientova genotypu CYP2C19.
Zkřížená (crossover) studie u 40 zdravých dobrovolníků, po 10 z každé ze čtyř skupin CYP2C19 metabolizátorů (velmi rychlí, extenzivní, střední a slabí metabolizátoři) hodnotila farmakokinetickou a protidestičkovou odpověď po použití dávky 600 mg následované dávkou 75 mg denně a po použití dávky 600 mg následované dávkou 150 mg denně, každou celkem po dobu 5 dnů (rovnovýžný stav). Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly mezi expozicí aktivnímu metabolitu a průměrné inhibice agregace destiček (IPA) mezi velmi rychlými, extenzivními a středními metabolizátory. U slabých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71% oproti extenzivním metabolizátorům. Po režimu 300 mg / 75 mg byla u pomalých metabolizátorů snížena protidestičková odpověď s průměrným IPA (5 µMADP) na 24% (24 hodin) a na 37% (den 5) v porovnání s IPA 39% (24 hodin) a 58% (den 5) u extenzivních metabolizátorů a 37% (24 hodin) a 60% (den 5) u středních metabolizátorů. Pokud slabí metabolizátoři dostávali režim 600 mg / 150 mg, expozice hlavnímu metabolitu byla vyšší než při režimu 300 mg / 75 mg. Navíc IPA byl 32% (24 hodin) a 61% (den 5), což bylo více než u slabých metabolizátorů užívajících režim 300 mg / 75 mg a bylo to podobné ostatním skupinám CYP2C19 metabolizátorů užívajících režim 300 mg / 75 mg. Odpovídající dávkovací režim pro tyto populace pacientů nebyl stanoven ve výstupech klinických studií.
Konzistentně s výše uvedenými výsledky, bylo v metaanalýze zahrnující 6 studií se 335 pacienty léčenými klopidogrelem v rovnovážném stavu ukázáno, že expozice aktivnímu metabolitu byla snížena o 28% u středních metabolizátorů a o 72% u slabých metabolizátorů, zatímco inhibice agregace destiček (5 µMADP) byla snížena s rozdílem v IPA 5,9% resp. 21,4% v porovnání s extenzivními metabolizátory.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených perorálním klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích. Nicméně bylo provedeno množství retrospektivních analýz ke zhodnocení těchto efektů u pacientů léčených klopidogrelem ve studiích ve kterých jsou genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY‑TIMI 28 (n=227), TRITON‑TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE‑A (n=601), stejně tak jako řada publikovaných kohortových studií.
Ve studii TRITON.TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) měla kombinovaná skupina pacientů se statutem středních a slabých metabolizátorů vyšší poměr kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda) nebo trombózu stentu v porovnání s extenzivními metabolizátory.
Ve studii CHARISMA a jedné kohortové studii (Simon) byl pozorován zvýšený poměr příhod pouze u slabých metabolizátorů v porovnání s extenzivními metabolizátory.
Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné z kohortových studií (Trenk) nebyl v závislosti na statutu metabolizátora pozorován žádný zvýšený poměr příhod.
Žádné z těchto analýz neměly dostatečnou velikost souboru, aby mohly detekovat rozdíly ve výsledcích u slabých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u
všech pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené literární údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)