| salt:hasText
| - Současné podání olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nemělo u zdravých subjektů klinicky významný dopad na farmakokinetiku jednotlivých komponent.
Po perorálním podání přípravku Sintonyn Combi normálním zdravým dospělým osobám je dosaženo maximální plazmatické koncentrace olmesartanu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu přibližně za 1,5 až 3 h, 6 až 8 h a 1,5 až 2 h v tomto pořadí. Rychlost a rozsah absorpce olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu z přípravku Sintonyn Combi je stejná jako při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu společně s jednosložkovou tabletou obsahující hydrochlorothiazid nebo při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu společně s jednosložkovou tabletou obsahující amlodipin při stejné celkové dávce. Potrava nemá vliv na biologickou dostupnost přípravku Sintonyn Combi.
Olmesartan medoxomil:
Absorpce a distribuce:
Olmesartan medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Žádný intaktní olmesartan medoxomil ani intaktní boční řetězec medoxomilové složky nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.
Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin od perorálního podání olmesartan medoxomilu. Koncentrace olmesartanu v plazmě vzrůstá přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do 80 mg.
Potrava má jen minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto se olmesartan medoxomil může užívat jak s jídlem, tak nezávisle na něm.
Ve farmakokinetice olmesartanu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly související s pohlavím.
Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným interakcím kvůli vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce váží na plazmatické bílkoviny, je nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných interakcí mezi olmesartan medoxomilem a warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan váže jen v zanedbatelné míře. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16–29 litrů).
Metabolismus a eliminace:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV = 19 %) a ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém perorálním podání 14C značeného olmesartan medoxomilu bylo 10–16 % podané radioaktivity vyloučeno v moči (převážná většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbývající podíl radioaktivity byl vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60%). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Nebyly detekovány žádné jiné významné metabolity. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se značný podíl olmesartanu vylučuje žlučí, je tento lék kontraindikován u pacientů s obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3).
Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání pohyboval v rozmezí 10 až 15 hodin. Ustáleného stavu bylo dosaženo po 2 až 5 dnech léčby a po 14 dnech opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná. Renální clearance byla přibližně 0,5–0,7 l/h a nebyla závislá na dávce.
Amlodipin:
Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách se amlodipin dobře vstřebává a jeho maximálních hodnot v krvi je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že se přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu váže na plasmatické proteiny.
Absorpce amlodipinu není ovlivňována současnou konzumací potravy.
Metabolismus a eliminace:
Konečný biologický poločas eliminace z plasmy je cca 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky a 60 % metabolitů se vylučuje v moči.
Hydrochlorothiazid:
Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil medián doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5–2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83–1,14 l/kg.
Metabolismus a eliminace:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje a takřka úplně se vylučuje ve formě nezměněné léčivé látky v moči. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě během 48 hodin. Renální clearance je přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.
Farmakokinetika u speciálních populací
Pediatrická populace:
Evropská léková agentura zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Sintonyn Combi ve všech podsouborech pediatrické populace s esenciální hypertenzí.
Starší pacienti:
U starších (65–75 let) hypertenzních pacientů se AUC olmesartanu v ustáleném stavu ve srovnání s mladšími věkovými skupinami zvýšila o cca 35 %, a u velmi starých pacientů (≥ 75 let) se zvýšila o cca 44 % (viz bod 4.2).
To může alespoň částečně souviset s průměrným poklesem renální funkce v této skupině pacientů. Doporučený dávkovací režim pro starší pacienty je však stejný, ačkoli při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnost.
Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu má tendenci ke snižování s výsledným zvětšením AUC a prodloužením eliminačního poločasu u starších jedinců. Zvětšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním bylo v souladu s očekáváními pro věkovou skupinu pacientů v této studii (viz bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzivních starších pacientů v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin:
U pacientů s mírným, středně závažným a závažným poškozením funkce ledvin se AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšila o 62 %, 82 %, popř. 179 % v tomto pořadí, v porovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika olmesartan medoxomilu u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla zkoumána.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity. Deset procent léčivé látky se vylučuje v nezměněné podobě v moči. Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nekorelují se stupněm postižení ledvin. Těmto pacientům lze amlodipin podávat v běžných dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný.
Biologický poločas hydrochlorothiazidu je prodloužen u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.
Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírném popř. středně závažném poškození funkce jater o 6 %, popř. 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nenavázaná frakce olmesartanu u zdravých jedinců, u pacientů s mírným poškozením jater a u pacientů se středně závažným poškozením jater činila za 2 hodiny po podání 0,26%, 0,34% a 0,41 %, v tomto pořadí.
Po opakovaném podávání pacientům se středně závažným poškozením funkce jater byla průměrná AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poškozením funkce jater a u zdravých osob podobné. Olmesartan medoxomil nebyl hodnocen u pacientů se závažným poškozením funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).
Co se týče podání amlodipinu pacientům s poruchou jater, k dispozici jsou velmi omezené klinické údaje. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je snížena clearance amlodipinu a prodloužen biologický poločas, což vede ke zvýšení AUC přibližně o 40–60 % (viz body 4.2, 4.4).
Poškození funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)