| salt:hasText
| - V klinické studii byly sledovány farmakokinetické parametry obou léčivých látek ve fixní kombinaci tak, jak jsou obsaženy v přípravku Combair a byly porovnávány s podáním substancí podaných samostatně.
Ve farmakokinetických studiích provedených na zdravých dobrovolnících léčených jednou dávkou přípravku Combair fixní kombinace (4 odměřené dávky s 100/6 µg) nebo jedna dávka beklometasonu dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 µg) a formoterolu HFA (4 odměřené dávky obsahující 6 µg).
Pro beclometason dipropionát byla plocha pod křivkou (AUC) hlavního metabolitu beklometason 17 monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plasmatické koncentrace byly o 35 % resp. 19 % nižší ve fixní kombinaci než u přípravku obsahujícím beklometason dipropionát CFC v partikulích ne velmi malých (non-extrafine). Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 proti 2 hod) u fixní kombinace ve srovnání s ne velmi malými částicemi obsahujícími beklometason dipropionát CFC samotný.
V případě formoterolu byla maximální plasmatická koncentrace podobná a systémová exposice byla mírně vyšší po podání fixní kombinace (Combair) než po podání obou látek samostatně. Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometasonem dipropionátem a formoterolem nebyla prokázána.
Použití spaceru AeroChamber Plus zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu beklometasonu dipropionátu – beklometasonu 17-monopropionátu - o 41 % , formoterolu o 45 % ve srovnání s použitím standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková systémová expozice pro formoterol nebyla změněna, pro beklometason 17-monopropionát byla snížena o 10 % a pro nezměněný beklometason dipropionát byla zvýšená.
Beklometason dipropionát
Beklometason dipropionát je pro-drug se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason 17-monopropionát, který vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometasonem dipropionátem.
Absorpce, distribuce a metabolismus
Inhalačně podaný beklometason dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním probíhá intenzivní konverze beklometason dipropionátu na aktivní metabolit beklometason 17-monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost beklometason 17-monopropionát u pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky. Biologická dostupnost beklometasonu dipropionátu z GIT je však zanedbatelná. 41 % látky se vstřebává díky pre-systémové přeměně jako beklometason 17-monopropionát.
Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové exposice. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason dipropionát a 62 % pro beklometason 17-monopropionát.
Po i.v. podání je plasmatická clearance pro nezměněný beklometason dipropionát 150 l/hod a pro beklometason 17-monopropionát 120 l/hod. Distribuční objem při ustáleném stavu je pro beklometason dipropionát (20 l) a pro beklometason 17-monopropionát (424 l). Vazba na bílkoviny v séru je střední.
Exkrece
Hlavní cesta eliminace je stolicí. To se týká hlavně polárních metabolitů. Renální cesta eliminace je zanedbatelná. Terminální biologický poločas je 0,5 hod pro beklometason dipropionat a 2,7 hod pro beklometason 17-monopropionát.
Zvláštní populace
Farmakokinetika beklometason dipropionátu nebyla studována u pacientů s renálním a hepatálním poškozením.
Vzhledem k tomu, že beklometason dipropionát prochází rychlou metabolizací díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních látek beklometason 21-monopropionát, beklometason 17-monopropionát a beklometason, nelze očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost beklometason dipropionátu.
Vzhledem k tomu, že beklometason dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny, nedojde pravděpodobně u pacientů s renálním selháváním ke zvýšení systémové exposice.
Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z GIT. Frakce, která se po inhalaci spolkne po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % - 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z GIT. Nejvyšší koncentrace nezměněné látky v plasmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % (34 % na albuminy); při terapeutickém dávkování nejsou vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl určen na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 µg dihydrátu formoterol-fumarátu je v závislosti na dávce lineární.
Metabolismus
Formoterol se primárně metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Další cesta biotransformace je O-demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.
Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů CYP450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9). Z toho vyplývá nízký potenciál farmakokinetických interakcí s jinými léčivy na podkladě ovlivnění jaterních enzymů. Hlavním místem metabolizace jsou tedy játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.
Exkrece
Kumulativní exkrece formoterolu se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12 – 96 µg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plasmatické koncentrace měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 µg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantioméry představují kolem 40 % a 60 % nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomérů zůstává ve studovaném rozmezí konstantní a akumulace těchto enantiomerů po opakovaných dávkách nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 µg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6 – 10 % nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity) a zbytek je vylučováno stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.
Farmakokinetika u pacientů s poškozenými jaterními a renálními funkcemi
Farmakokinetika formoterolu nebyla u pacientů s renálním a hepatálním selháváním studována.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)