| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonista angiotensin-II receptoru, ATC kód: C09C A01
Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ AT1) angiotensinu II. Angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.
Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišilo v jednotlivých skupinách.
Rasa:
Ve studii LIFE byli pacienti černé pleti léčení losartanem více ohroženi primárním souhrnným hodnotícím parametrem, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, ve srovnání s pacienty černé pleti léčenými atenololem. Proto výsledky losartanu ve srovnání s atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory, pokud se týče kardiovaskulární morbidity/mortality.
Studie RENAAL:
Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3-3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72% pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a léky působící na CNS) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledování 4,6 roku (průměrně 3,4 roku).
Primárním hodnoceným parametrem studie byl souhrnný hodnotící parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo smrt.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p=0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního hodnotícího parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p=0,006); 28,6% snížení rizika terminálního renálního selhání (p=0,002); 19,9% snížení rizika terminálního renálního onemocnění nebo smrti (p=0,009); 21,0% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p=0,01).
Procento celkové mortality se v jednotlivých skupinách signifikantně nelišilo.
V této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.
Studie ELITE-I a ELITE-II:
Ve 48 týdenní mezinárodní studii na 722 pacientech se srdečním selháním (II-IV třída podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním kritériu dlouhodobé změny renální funkce mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení celkového počtu úmrtí v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.
Ve studii ELITE-II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg a 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a 50 mg třikrát denně). Primárním hodnotícím kritériem v této studii byla celková mortalita.
V této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu přibližně dvou let (průměrná doba sledování 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární hodnocený parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování celkového počtu úmrtí.
V obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků a významně nižší incidence kašle.
Zvýšená mortalita byla pozorována ve studii ELITE II u malé podskupiny (22% všech pacientů se srdečním selháním) pacientů užívajících na počátku beta-blokátory.
Pediatrická populace
Pediatrická hypertenze:
Antihypertenzivní účinek losartanu byl vyhodnocen v klinické studii na 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a rychlostí glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností >20 kg až < 50 kg dostávali 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třetího týdne podávání losartanu jednou denně snížilo nejnižší krevní tlak v závislosti na dávce.
Odpověď byla obecně závislá na dávce. Závislost na dávce byla zjevná ve skupině s nejnižší dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (I. období: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byla slabší při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, zjevně neposkytovaly konzistentní antihypertenzivní účinnost.
Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, ve kterém byli pacienti randomizováni k pokračování léčby losartanem nebo placebem po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší ve skupině se střední dávkou (6,70 mm Hg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení nejnižšího diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a u pacientů pokračujících s losartenem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla signifikantní antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětském věku ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii. Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do maximální dávky 5 mg za den).
Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené placebem/amlodipinem (p≤0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95% interval spolehlivosti - 29,9; -51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2; 14,1) ve skupině léčené amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/- 3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu krevního tlaku.
Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány až ve 3 roky trvající otevřené bezpečnostní rozšířené fázi té samé studie, do které byli pozváni k účasti všichni pacienti, kteří ukončili 12-tí týdenní základní studii. Celkem vstoupilo do otevřené rozšířené fáze 268 pacientů a byli re-randomizováni na losartan (N= 134) nebo enalapril (N = 134) a 109 pacientů mělo dobu sledování ≥ 3 roky (předem stanovený konečný cíl 100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v rozšířené fázi). Rozsah dávek losartanu a enalaprilu, které byly podávány podle uvážení lékaře, byly 0.30 to 4.42 mg/kg/den a resp. 0.02 to 1.13 mg/kg/den. Maximální denní dávky 50 mg pro tělesnou hmotnost <50 kg a 100 mg pro tělesnou hmotnost >50 kg nebyly u většiny pacientů během rozšířené fáze studie překročeny. U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril číselně větší účinek na proteinurii ve srovnání s losartanem (-33.0% (95%CI -47.2;-15.0) vs -16.6% (95%CI -34.9; 6.8)) a na glomerulární filtraci GFR ( 9.4(95%CI 0.4; 18.4) vs -4.0(95%CI -13.1; 5.0) ml/min/1.73m2)). U hypertenzních pacientů (n=49) měl losartan číselně větší účinek na proteinurii (-44.5% (95%CI -64.8; -12.4) vs -39.5% (95%CI -62.5; -2.2)) a glomerulární filtraci GFR (18.9(95%CI 5.2; 32.5) vs -13.4(95%CI -27.3; 0.6)) ml/min/1.73m2.
V souhrnu, výsledky bezpečnostní rozšířené studie prokázaly, že losartan byl dobře tolerovaný a vedl k podstatnému snížení proteinurie bez znatelných změn hodnot glomerulární filtrace po dobu 3 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)