| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.
ATC kód: C09C A04.
Mechanizmus účinku
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu II zprostředkované AT1 receptorem, a to bez zřetele ke zdroji anebo způsobu syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonické ovlivnění receptorů pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotenzinu II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Samotným irbesartanem v doporučených dávkách nejsou hladiny kalia v séru významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym vytvářející angiotenzin II a také štěpící bradykinin na neaktivní metabolity. Pro účinnost irbesartanu není nutná jeho metabolická aktivace.
Klinická účinnost
Hypertenze
Irbesartan snižuje krevní tlak při minimální změně srdeční frekvence. Při podávání jednou denně je snížení krevního tlaku závislé na dávce a má tendenci vytvářet plató při dávkách vyšších než 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nebo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. za 24 hodiny po podání) průměrně o 8 - 13/5 - 8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení krevního tlaku je dosaženo do 3 - 6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny. Ještě za 24 hodin po podání doporučovaných dávek dosahoval pokles
krevního tlaku 60 – 70 % maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek. Hypotenzní účinek přípravku Irbesartan Actavis je patrný za 1 - 2 týdny a maximální účinek se objevuje za 4 - 6 týdnů po zahájení terapie. Antihypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po vysazení terapie se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Rebound fenomén hypertenze nebyl pozorován.
Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně další snížení krevního tlaku; to v období minima účinku dosahuje ve srovnání s placebem 7 - 10/3 - 6 mm Hg (systolický/diastolický).
Účinnost přípravku Irbesartan Actavis není ovlivněna věkem ani pohlavím. Hypertonici černé pleti reagují na monoterapii irbesartanem zřetelně slaběji. Stejně je tomu i u ostatních léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se reakce černých hypertoniků reakci pacientů bílé pleti. Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.
Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg (střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno po dobu 3 týdnů u 318 dětí a mladistvých ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze). Po třech týdnech bylo průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti – hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough ) - 11,7 mm Hg (nízká dávka), 9,3 mm Hg (střední dávka) a 13,2 mm Hg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl významný. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough ) byly tyto: 3,8 mm Hg (nízká dávka), 3,2 mm Hg (střední dávka), 5,6 mm Hg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli opět randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do placebové skupiny. U pacientů na placebu došlo u ke zvýšení SeSBP o 2,4 mm Hg a SeDBP o 2,0 mm Hg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mm Hg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).
Hypertenze a diabetes typu 2. s onemocněním ledvin
Studie „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial“ (IDNT) prokazuje, že irbesartan zpomaluje progresi onemocnění ledvin u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených irbesartanem, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥ 900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0 - 3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně 2,6 roku) irbesartanu na vývoj onemocnění ledvin a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly titrovány dávky od 75 mg do udržovací dávky 300 mg irbesartanu, od 2,5 mg do 10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali 2 až 4 antihypertenziva (např. diuretika, beta-blokátory, alfa-blokátory) k dosažení předem definovaného cílového krevního tlaku ≤ 135/85 mm Hg nebo snížení systolického tlaku o 10 mm Hg, pokud výchozí tlak byl > 160 mm Hg. 60 % pacientů v placebové skupině dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, v irbesartanové skupině to bylo 76 % nemocných a ve skupině s amlodipinem pak 78 % pacientů. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu, konečná fáze onemocnění ledvin (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33 % pacientů ve skupině léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39 % pacientů ve skupině s placebem a se 41 % pacientů užívajících amlodipin [20 % snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23 % snížení relativního rizika ve srovnání s amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých složek primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, byl však zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení zdvojnásobení sérových koncentrací kreatininu.
Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, výchozího krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří představovali 32 %, resp. 26 % celkové populace ve studii, nebyl přínos pro ledviny průkazný, ačkoli intervaly spolehlivosti to nevylučují. U sekundárního výsledného parametru fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů ve skupině s irbesartanem proti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a iktů u žen léčených irbesartanem ve srovnání s se skupinou s amlodipinem, zatímco počet hospitalizací pro srdeční selhání byl snížen v celé sledované populaci. Tyto nálezy u žen však nemají žádné definitivní vysvětlení.
Studie "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" prokazuje, že irbesartanu v dávce 300 mg zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie morbidity u 590 pacientů s diabetem 2. typu, mikroalbuminurií (30 - 300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou). Předem definovaný cílový krevní tlak byl ≤ 135/85 mm Hg. K dosažení cílového krevního tlaku byla dle potřeby přidávána další antihypertenziva (vyjma inhibitorů ACE, antagonistů receptorů pro angiotenzin II a dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, výsledného parametru kterým byla zjevná proteinurie dosáhlo méně pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2 %) než s placebem (14,9 %) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7 %) dosáhlo cílového parametru. Tím bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek irbesartanu snižuje relativní riziko o 70 % ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s irbesartanem 300 mg (34 %) než v placebové skupině (21 %).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)