| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje
cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními
cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u
demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou vyvolány deficitem
cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym
dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje do první 1,5 hodiny po podání perorální dávky
3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%.
Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě asi za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního
účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním
moku po rivastigminu závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší
ověřovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s
Alzheimerovou chorobou, kteří se léčili pomocí rivastigminu, podobná inhibici acetylcholinesterázy.
Klinické studie demence u Alzheimerovy choroby
Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé
oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog
(hodnocení Alzheimerovy choroby na kognitivní stupnici, měření rozpoznávání založené na výkonu
kognitivních funkcí), CIBIC-Plus (celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru
ošetřovatele) a PDS (stupnice postupného zhoršování, která hodnotí činnosti každodenního života
provedené ošetřovatelem a zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je
nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí a zapojit se do činností souvisících s
penězi, atd).
Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10 – 24.
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, které se prováděly u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno předem jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem u ADAS-Cog, zlepšení u CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení u PDS.
Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické
odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení u ADAS-Cog, žádné zhoršení u CIBIC-Plus
a žádné zhoršení u PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině
léčené dávkou 6 – 12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že
škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými
přípravky není validní.
Tabulka 4
Pacienti s klinicky průkaznou odpovědí (%)
Záměr léčit
Poslední započtené pozorování
Měřítko odpovědi
Rivastigmin
6 – 12 mg
N = 473
Placebo
N = 472
Rivastigmin
6 – 12 mg
N = 379
Placebo
N = 444
ADAS-Cog: minimálně čtyřbodové zlepšení
21***
12
25***
12
CIBIC-Plus: zlepšení
29***
18
32***
19
PDS: minimálně 10% zlepšení
26***
17
30***
18
Minimálně čtyřbodové zlepšení u ADAS-Cog bez jakéhokoliv zhoršení u CIBIC-Plus a PDS
10*
6
12**
6
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001
Klinické studie demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10 – 24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během šesti měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak uvádí dále tabulka 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change).
Tabulka 5
Demence spojovanás Parkinsonovounemocí
ADAS-Cog
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmin
ADCS-CGIC
Placebo
ITT + RDO populace
(N = 329)
(N = 161)
(N = 329)
(N = 165)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
n/a
3,8 ± 1,4
n/a
4,3 ± 1,5
Upravený léčebný rozdíl
p-hodnota versus placebo
2,881 <0,0011
n/a 0,0072
ITT - LOCF populace
(n = 287)
(n = 154)
(n = 289)
(n = 158)
Průměrná výchozí hodnota ± SD
Průměrná změna po 24 týdnech± SD
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
n/a
3,7 ± 1,4
n/a
4,3 ± 1,5
Upravený léčebný rozdíl
p-hodnota versus placebo
3,541
<0,0011
n/a
<0,0012
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariáta.
Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
2 Průměrné hodnoty uvedené pro přehlednost, analýza kategorií provedená prostřednictvím van
Elterenova testu
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili
účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování
(Last Observation Carried Forward).
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).
Tabulka 6
Demence spojená
s Parkinsonovou
nemocí
ADAS-Cog
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
Pacienti s vizuálními
halucinacemi
Pacienti bez vizuálních
halucinací
ITT + RDO populace
(N = 107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
(N = 60)
27,4 ±10,4
-2,1 ± 8,3
(N = 220)
23,1 ±10,4
2,6 ± 7,6
(N = 101)
22,5 ±10,1
0,1 ± 6,9
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna ve 24
týdnech ± SD
Upravený léčebný rozdíl
p-hodnota versus placebo
4,271
0,0021
2,091
0,0151
Pacienti se středně
závažnou demencí (MMSE 10 - 17)
Pacienti s lehkou demencí
(MMSE 18 - 24)
ITT + RDO populace
(n = 87)
32,6 ±10,4
2,6 ± 9,4
(n = 44)
33,7 ±10,3
-1,8 ± 7,2
(n = 237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
(n = 115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna ve 24
týdnech ± SD
Upravený léčebný rozdíl
p-hodnota versus placebo
4,731
0,0021
2,141
0,0101
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariáta. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs).
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsnovou nemocí (viz bod 4.2 v části pediatrická populace).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)