| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory
ATC kód: L02BG06
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímu substrátu androstendionu. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo podáváním dávek 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.
Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při podávání vysokých dávek. Ve studiích opakovaného denního podávání neměl exemestan prokazatelný vliv na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před a po ACTH stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu ve vztahu k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.
Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však v rámci farmakologické skupiny očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo 4724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním estrogen receptor-pozitivním karcinomem prsu nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky bez příznaků nemoci, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.
Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení snížil exemestan riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.
Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).
V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:
Cílová
skupina
Exemestan
událostí /N (%)
Tamoxifen
událostí /N (%)
Poměr rizika (95% CI)
Hodnotyp*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky
354 /2352 (15,1%)
453 /2372 (19,1%)
0,76 (0,67-0,88)
0,00015
ER+ pacientky
289 /2023 (14,3%)
370 /2021 (18,3%)
0,75 (0,65-0,88)
0,00030
Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky
20 /2352 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
0,57 (0,33-0,99)
0,04158
ER+ pacientky
18 /2023 (0,9%)
33 /2021 (1,6%)
0,54 (0,30-0,95)
0,03048
Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky
289 /2352 (12,3%)
373 /2372 (15,7%)
0,76 (0,65-0,89)
0,00041
ER+ pacientky
232 /2023 (11,5%)
305 /2021 (15,1%)
0,73 (0,62-0,87)
0,00038
Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny pacientky
248 /2352 (10,5%)
297 /2372 (12,5%)
0,83 (0,70-0,98)
0,02621
ER+ pacientky
194 /2023 (9,6%)
242 /2021 (12,0%)
0,78 (0,65-0,95)
0,01123
Celkové přežití d
Všechny pacientky
222 /2352 (9,4%)
262 /2372 (11,0%)
0,85 (0,71-1,02)
0,07362
ER+ pacientky
178 /2023 (8,8%)
211 /2021 (10,4%)
0,84 (0,68-1,02)
0,07569
* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.
V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivním nebo neznámým statutem byl neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.
Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD, bone mineral density). V souhrnné klinické studii byla četnost zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek léčených přípravkem Astexana v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).
Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících přípravek Astexana upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).
Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP) i doby do selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během nebo po léčbě tamoxifenem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)