| salt:hasText
| - a) Všeobecný úvod
Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve formě roztoku k inhalaci prostřednictvím inhalátoru Respimat. Přibližně 40% inhalované dávky se ukládá v cílovém orgánu, tj. v plicích, zbývající množství v gastrointestinálním traktu. Některé z níže uvedených farmakokinetických údajů byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky léčebné.
b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku
Absorpce: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci roztoku mladými zdravými dobrovolníky dosáhne systémové cirkulace přibližně 33% inhalované dávky. Z chemické struktury sloučeniny (kvartérní amoniová sloučenina) a ze zkoušek in vitro lze očekávat, že se tiotropium-bromid z gastrointestinálního traktu špatně vstřebává (10-15%). Perorální roztoky tiotropium-bromidu mají absolutní biologickou dostupnost 2-3%. Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropium-bromidu u pacientů s CHOPN 10,5–11,7 pg/ml při měření 10 minut po podání dávky 5 mikrogramů inhalátorem Respimat a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Minimální plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily 1,49–1,68 pg/ml. Neočekává se ovlivnění vstřebávání této kvartérní amoniové sloučeniny potravou.
Distribuce: Léčivo je ze 72% vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném množství přes hematoencefalickou bariéru.
Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74% nezměněné sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromid je neenzymaticky štěpen na alkohol (N‑methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku ((20% dávky po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.
Vylučování: Terminální eliminační poločas tiotropium-bromidu nastává mezi 5. a 6. dnem po inhalaci. Celková clearance po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min s interindividuální variabilitou 22%. Intravenózně podaný tiotropium-bromid je vylučován hlavně močí v nezměněné formě (74%). Po inhalačním podání roztoku činí vylučování močí 20,1–29,4% dávky, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropium-bromid překračuje clearanci kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči.
Linearita/nelinearita: Tiotropium-bromid vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku po intravenózním podání, po inhalaci prášku i inhalaci roztoku.
c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů
Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je vyšší věk spojený s poklesem renální clearance tiotropium-bromidu (z 326 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku ( 58 let na 163 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku (70 let), což lze vysvětlit poklesem funkce ledvin. Vylučování tiotropium-bromidu močí po inhalačním podání pokleslo ze 14% (u mladých zdravých dobrovolníků) na 7% (u pacientů s CHOPN), nicméně plazmatické koncentrace se s nárůstem věku u pacientů s CHOPN významně neměnily, pokud byly srovnávány s inter- a intraindividuální variabilitou (43% nárůst AUC0-4h po inhalaci suchého prášku).
Pacienti s poruchou renálních funkcí: Stejně jako u všech ostatních léků, které jsou vylučovány převážně renální cestou, bylo poškození funkce ledvin spojeno s nárůstem plazmatických koncentrací léku a s jeho sníženou renální clearancí po intravenózní infuzi a po inhalaci suchého prášku. Mírná porucha renálních funkcí (clearance kreatininu 50–80 ml/min), která je u starších pacientů často pozorována, vedla k mírnému zvýšení plazmatických koncentrací tiotropium-bromidu (39% nárůst AUC0-4h po intravenózní infuzi). U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu ( 50 ml/min) vedlo intravenózní podání tiotropium-bromidu ke zdvojnásobení jeho plazmatických koncentrací (82% nárůst AUC0‑4h), což bylo potvrzeno plazmatickými koncentracemi po inhalaci suchého prášku a též po inhalaci roztoku inhalátorem Respimat.
Pacienti s poruchou jaterních funkcí: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný vliv na farmakokinetiku tiotropium-bromidu. Tiotropium-bromid je přednostně eliminován renálně (74% u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní metabolity.
Děti: viz 4.2
d) Vztah mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi
Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)