| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva na onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika
ATC kód: R03B B04
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek, antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede uvolnění hladkého svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.
Farmakodynamické účinky
Disociace tiotropia zvláště z M3 receptorů je velmi pomalá, vykazuje významně delší poločas disociace než ipratropium. Disociace z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem vysoké účinnosti, velmi pomalé receptorové disociace a topické inhalační selektivity je významná a dlouhodobá bronchodilatace u pacientů s CHOPN.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program Fáze III zahrnoval dvě roční, dvě 12týdenní a dvě 4týdenní randomizované dvojitě slepé studie, prováděné u 2901 pacientů s CHOPN (1038 z nich užívalo tiotropium v dávce 5 (g). Roční program se skládal ze dvou studií kontrolovaných placebem. Dvě 12týdenní studie byly kontrolovány jak aktivně (ipratropiem), tak placebem. Ve všech těchto šesti studiích byly hodnoceny plicní funkce. Vedle toho obě roční studie zahrnovaly hodnocení ukazatelů zdravotního stavu, a to dyspnoe, kvality života v souvislosti se zdravotním stavem a vliv na exacerbace.
Ve výše uvedených studiích zajistilo podání tiotropia v roztoku k inhalaci v jedné denní dávce významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu a usilovná vitální kapacita) během 30 minut po aplikaci první dávky ve srovnání s placebem (Průměrné zlepšení FEV1 ve 30. minutě 0,113 litrů, 95% interval spolehlivosti (CI):0,102-0,125 litrů,p<0,0001).
Zlepšení plicních funkcí bylo zachováno po dobu 24 hodin v rovnovážném stavu ve srovnání s placebem (průměrné zlepšení FEV1: 0,122 litrů, 95% interval spolehlivosti (CI):0,106-0,138 litrů, p<0,0001).
Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne.
Spiriva Respimat významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů v porovnání s placebem (průměrné zlepšení PEFR:průměrné zlepšení ráno 22 l/min, 95%CI: 18-55 l/min, p<0,0001; večer 26 l/min, 95%CI: 23‑30 l/min, p<0,0001). Podávání přípravku Spiriva Respimat vedlo ve srovnání s placebem ke sníženému užívání úlevové bronchodilatační terapie (průměrné snížení užití úlevové medikace bylo 0,66 použití během dne, 95%CI: 0,51-0,81 použití během dne, p<0,0001).
Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat přetrval po dobu 1 roku podávání bez známek vzniku tolerance.
V dlouhodobých studiích trvajících jeden rok byly prokázány následující účinky na ukazatele zdravotního stavu:
(a) Spiriva Respimat významně zlepšil dušnost (hodnoceno pomocí indexu TDI – Transition Dyspnea Index) v porovnání s placebem ( průměrné zlepšení 1,05 jednotek; 95%CI: 0,73-1,38 jednotek, p<0,0001). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.
(b) Zlepšení celkového průměrného skóre hodnocení kvality života pacientů (za použití Respiračního dotazníku nemocnice Sv. Jiří - St. George's Respiratory Questionnaire) mezi přípravkem Spiriva Respimat a placebem bylo na konci dvou jednoročních studií 3,5 jednotek (95% CI: 2,1-4,9, p<0,0001). Pokles o 4 jednotky je v současnosti považován za klinicky významný.
(c) Exacerbace CHOPN
Ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studiích s trváním v délce jednoho roku vedla léčba přípravkem Spiriva Respimat k významnému snížení rizika exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byla definována jako „komplex nejméně dvou respiračních příhod/příznaků trvající po dobu tří dnů nebo delší, které si vyžádaly změnu v léčbě (předepsání antibiotik a/nebo systémových kortikoidů a/nebo významnou změnu předepsané respirační medikace)”.
Léčba přípravkem Spiriva Respimat vedla ke snížení rizika hospitalizace z důvodu exacerbace CHOPN (významnému v přiměřeně mocné rozsáhlé studii exacerbací).
Složená analýza dvou studií fáze III a oddělená analýza dodatečné studie exacerbací je uvedena v tabulce 1. Jako souběžná léčba byla povolena veškerá respirační medikace s výjimkou anticholinergik a beta‑sympatomimetik s dlouhodobým účinkem, t.j. rychle působící beta‑sympatomimetika, inhalační kortikoidy a xanthiny. Ve studii exacerbací byla navíc povolena beta‑sympatomimetika s dlouhodobým účinkem.
�Tabulka 1: Statistická analýza exacerbací CHOPN a exacerbací CHOPN s hospitalizací u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN
Studie�(NSpiriva, Nplacebo)
Cíl studie
Spiriva Respimat
Placebo
Redukce rizika v % �(95% CI)a
p
Jednoletá studie fáze III, �složená analýzad��(670, 653)
Dny do první exacerbace CHOPN
160a
86a
29�(16 až 40)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence exacerbací na pacient-rok
0,78c
1,00c
22�(8 až 33)c
0,002c
Doba do první exacerbace CHOPN s hospitalizací
25�(-16 až 51)b
0,20b
Průměrná frekvence incidence exacerbací s hospitalizací na pacient-rok
0,09c
0,11c
20�(-4 až 38) c
0,096c
Jednoletá studie exacerbací fáze IIIb��(1939, 1953)
Dny do první exacerbace CHOPN
169a
119a
31�(23 až 37)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence exacerbací na pacient-rok
0,69c
0,87c
21�(13 až 28)c
<0,0001c
Doba do první exacerbace CHOPN s hospitalizací
27�(10 až 41)b
0,003b
Průměrná frekvence incidence exacerbací s hospitalizací na pacient-rok
0,12c
0,15c
19�(7 až 30)c
0,004c
a Doba do první příhody: dny s léčbou, při které 25% pacientů mělo nejméně jednu exacerbaci CHOPN/exacerbaci CHOPN s hospitalizací. Ve studii A 25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do 112. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo 25% pacientů exacerbaci do 173. dne (p=0,09); ve studii B 25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do 74. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo25% pacientů exacerbaci do 149. dne (p<0,0001).
b Poměry rizika byly stanoveny pomocí Coxova proporčního modelu rizika. Redukce rizika v procentech je 100 (1 ‑ poměr rizika).
c Poissonovská regrese. Redukce rizika je 100 (1 ‑ poměr výskytu).
d Složení bylo stanoveno při návrhu designu studií. Cíle studie exacerbací byly významně zlepšeny v individuálních analýzách dvou jednoletých studií.
V souhrnné retrospektivní analýze tří jednoletých placebem kontrolovaných studií a jedné 6-měsíční placebem kontrolované studie s přípravkem Spiriva Respimat, zahrnující 6096 pacientů, byl pozorován početní nárůst mortality ze všech příčin u pacientů léčených přípravkem Spiriva Respimat (68; poměr výskytu (IR) 2,64 případu na 100 pacient‑roků) ve srovnání se skupinou s placebem (51; IR 1,98), což znamená podíl 1,33 (0,93; 1,92; 95% interval spolehlivosti) pro plánovanou dobu léčby. Rozdíl v moralitě byl pozorován u pacientů se známými poruchami rytmu.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici žádné údaje u pediatrické populace. (viz bod 4.2)
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)