| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzivum, antagonista angiotenzin-II receptoru.
ATC kód: C09C A01
Mechanismus účinku
Losartan je syntetický perorální antagonista angiotenzin-II receptoru (typ AT1). Angiotenzin II, účinný vasokonstriktor, je primární aktivní hormon systému renin-angiotenzin, který je důležitým determinujícím faktorem v patofyziologii vzniku hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a srdci) a působí několika biologickými cestami včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II též stimuluje proliferaci hladkých svalových buněk.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo blokuje losartan i jeho farmakologicky aktivní metabolit kyseliny karboxylové (E‑3174) všechny fyziologicky významné účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité v kardiovaskulární regulaci. Dále losartan neinhibuje ACE (kinázu II), enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nedochází k potenciaci nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Při podávání losartanu vede odstranění zpětné negativní vazby angiotenzinu II na sekreci reninu ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě.
I přes tato zvýšení je zachována antihypertenzní aktivita a suprese plazmatické koncentrace aldosteronu, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po přerušení léčby losartanem se hodnoty PRA a angiotenzinu II vracejí během 3 dnů k hodnotám před léčbou.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají daleko větší afinitu k AT1 receptoru než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10-40 krát účinnější než losartan.
Účinnost a bezpečnost v klinických studiích
Klinické studie u hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích, kdy byl losartan podáván pacientům s mírnou až středně silnou hypertenzí jednou denně, došlo k signifikantnímu snížení systolického i diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání dávky v poměru k 5-6 hodinám po podání dávky představovalo snížení krevního tlaku za 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu představovalo asi 70-80 % efektu pozorovaného za 5-6 hodin po podání dávky.
Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). Přestože měl losartan výrazný účinek na pokles krevního tlaku, neměl klinicky signifikantní účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i žen a u mladších (do 65 let věku) a starších pacientů s hypertenzí.
Studie LIFE
LIFE ( L osartan I ntervention f or E ndpoint Reduction in Hypertension) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie provedená na skupině 9193 hypertenzních pacientů ve věku 55-80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory srdeční. Účastníci studie náhodně užívali 1krát denně losartan 50 mg nebo atenolol 50 mg. V případě, že u účastníků studie nebylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku ((140/90 mm Hg), byl ke stávající studijní léčbě nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg). V případě přetrvávající nedostatečné kontroly krevního tlaku, byla dávka studijní medikace (losartanu nebo atenololu) zvýšena na 1x 100 mg denně. Jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, byla přidána pouze v případech, přetrvávající nedostatečné kontroly krevního tlaku. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.
Hlavním předmětem studie bylo zhodnocení současného ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality, posuzováno z hlediska ovlivnění výskytu úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami, cévními mozkovými příhodami (CMP) a infarktem myokardu (kompozitní primární endpoint, KPE). V obou podskupinách bylo dosaženo významného snížení krevního tlaku. Ve srovnání s podskupinou pacientů léčených atenololem bylo v podskupině pacientů léčených losartanem dosaženo snížení KPE o 13,0 % (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98). Uvedeného výsledku bylo dosaženo zejména ovlivněním výskytu CMP – ve srovnání s atenololem, léčba losartanem snížila riziko výskytu CMP o 25 % (p = 0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Z hlediska četnosti výskytu úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami a infarktem myokardu nebyly mezi oběma podskupinami shledány žádné významné rozdíly.
Rasová odlišnost:
U účastníků studie LIFE v podskupině pacientů černé pleti afrického původu léčených losartanem – v porovnání s podskupinou pacientů černé pleti afrického původu léčených atenololem – bylo pozorováno zvýšené riziko KPE (např. infarkt myokardu, úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami), a to zejména CMP. Z uvedeného důvodu ovlivnění kardiovaskulární morbidity/mortality losartanem a atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti afrického původu s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční.
Studie RENAAL
Celosvětová kontrolovaná klinická studie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla provedena na skupině 1513 diabetiků II. typu s proteinurií, někteří z účastníků studie byli hypertonici, jiní ne. Losartanem bylo léčeno 751 pacientů. Cílem studie bylo demonstrovat nefroprotektivní efekt draselné soli losartanu navíc ke snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3-3,0 mg/dl byli vybíráni tak, že dostávali losartan 50 mg jednou denně, podle potřeby byla dávka upravena tak, aby bylo dosaženo odpovědi krevního tlaku, nebo dostávali placebo na základě konvenční antihypertenzivní terapie s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II. Vyšetřující osoby byly poučeny, aby v případě potřeby upravily medikaci ve studii na 100 mg denně; 72 % pacientů užívalo dávku 100 mg po většinu doby trvání studie. Jiná antihypertenziva (diuretika, antagonisté kalciových kanálů, alfa a beta blokátory a centrálně působící antihypertenziva) byla povolena jako doplňující léčba v závislosti na požadavcích v obou skupinách. Pacienti byli sledováni 4,6 roků (v průměru 3,4 roku).
Hlavním předmětem studie bylo zhodnocení současného ovlivnění dvojnásobného vzestupu hladiny sérového kreatininu, konečného stádia renální insuficience (nutnost dialýzy nebo transplantace) nebo úmrtí (kompozitní primání endpoint, KPE).
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 případů) ve srovnání s placebem (359 případů) vedla k redukci rizika u 16,1 % (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního kompozitního endpointu. Při sledování jednotlivých a kombinovaných složek primárního cíle výsledky rovněž ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika pro dvojnásobné zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika pro konečné stadium renálního selhání (p = 0,002); 19,9% snížení rizika pro konečné stadium renálního selhání nebo úmrtí (p = 0,009); 21,0% snížení rizika pro zdvojnásobení sérového kreatininu nebo konečného stadia renálního selhání (p = 0,01).
Podíl všech příčin mortality se signifikantně nelišil mezi oběma léčenými skupinami.
Losartan byl v této studii většinou dobře tolerován, což ukazoval podíl případů přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků, který byl srovnatelný se skupinou, která dostávala placebo.
Studie ELITE-I A ELITE- II
Ve studii ELITE, která byla prováděna více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (NYHA třída II-IV), nebyl pozorován rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a kaptoprilem s ohledem na primární cíl, kterým byla dlouhodobá změna renální funkce. Pozorování ve studii ELITE, ve které losartan na rozdíl od kaptoprilu snížil mortalitu, se nepotvrdilo v následné studii ELITE-II, popsané dále.
Ve studii ELITE-II bylo porovnáváno podávání losartanu 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a dále na 50 mg jednou denně) s kaptoprilem 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a dále na 50 mg třikrát denně). Primárním cílem této prospektivní studie byly všechny příčiny mortality.
V této studii bylo sledováno 3152 pacientů se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) po dobu téměř 2 let (průměr: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril ve snížení všech příčin mortality. Primární cíl neukázal statisticky signifikantní rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snížení všech příčin mortality.
V obou srovnávacích klinických studiích (nekontrolovaných placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu měřená na základě signifikantně nižšího podílu přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků a signifikantně nižší frekvence kašle lepší než u kaptoprilu.
Zvýšená mortalita byla pozorována v ELITE II u malé podskupiny (22 % všech HF pacientů), která užívala beta-blokátory při počátečním vyšetření.
Dětská hypertenze
Antihypertenzivní účinek Losartanu byl stanoven v klinické studii zahrnující 177 hypertenzních dětských pacientů ve věku od 6 do 16 let a při váze > 20 kg a glomerulární filtrační rychlosti > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti vážící > 20 kg a < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti vážící > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně.
Na konci tří týdnů snížil denně podávaný losartan krevní tlak v závislosti na dávce. Vztah k dávce byl velmi zřejmý ve srovnání skupiny, která dostávala nízké dávky, se skupinou, která dostávala středně vysoké dávky (I. perioda: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), byl však již zmírněný ve srovnání skupiny, které byly podávány středně vysoké dávky, se skupinou, která dostávala vysoké dávky (I. perioda: -11,65 mm Hg vs. -12,21 mm Hg). Nejnižší studované dávky – 2,5 mg a 5 mg – odpovídající průměrné denní dávce 0,7 mg/kg, neprokázaly antihypertenzivní účinek.
Tyto výsledky byly potvrzeny v průběhu II. periody studie, kdy byli pacienti randomizováni do skupiny, která dostávala losartan a skupiny, která dostávala placebo, po dobu 3týdenní léčby. Při srovnání skupin byl rozdíl v krevním tlaku největší ve skupině, která dostávala středně vysoké dávky (6,70 mm Hg při středně vysokých dávkách vs. 5,38 mm Hg při vysokých dávkách). Zvýšení diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a těch, kteří pokračovali v užívání nejvyšších dávek losartanu. Nejnižší dávky opět neměly významný antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobý účinek losartanu na růst, pubertální a celkový vývoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)