| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum.
Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2.
Dále, má norkvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovým přenašečům (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa2 receptorům a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů.
Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii.
Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony.
Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, u pacientů se schizofrenií, s různou dávkou kvetiapinu, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS, nebo užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními dávkami kvetiapinu v rozmezí 75–750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v léčbě relapsu schizofrenie nebyla ověřena v zaslepených klinických studiích. V otevřených studiích, byl kvetiapin účinný v udržení zlepšení během pokračující léčby u pacientů se schizofrenií, kteří vykázali odpověď na předchozí léčbu, což naznačuje určitou dlouhodobou účinnost.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly hodnoceny dávky kvetiapinu do 800 mg/den užívané pro léčbu středně závažných až závažných manických epizod. Ve dvou studiích byl kvetiapin podáván v monoterapii a v ostatních jako přídavná léčba k lithiu nebo divalproexu. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS a současném užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo.
Ve dvou klinických studiích monoterapie bylo prokázáno, že kvetiapin je účinnější než placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až závažných forem manických epizod po 3 a 12 týdnech léčby. Nejsou k dispozici žádné údaje z dlouhodobých studií prokazující účinnost kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby.
Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo ve výsledných parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.
V pokračovací fázi dvou z těchto studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů, kteří odpověděli na léčbu kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 nebo 600 mg byla oproti placebu účinnější z hlediska vlivu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Ve dvou klinických studiích prevence rekurence hodnotících účinek kvetiapinu v kombinaci se stabilizátorem nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinační udržovací léčba lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii (po vysazení kvetiapinu) měřením doby do relapsu jakékoliv epizody. Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Po odpovědi a stabilizaci na kvetiapinu bylo pokračování v léčbě kvetiapinem oproti záměně za placebo účinnější v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů kteří odpovídali na kvetiapin, a byli při pokračovací léčbě převedení z kvetiapinu na lithium, naznačují výsledky že převedení na lithium není zjevně spojeno s prodloužením času do rekurence příhody nálady.
Klinické hodnocení prokázalo, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a bipolární manie v dávkování dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin inhibuje receptory 5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Nejvyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskinéze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročil 4 % v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze.
V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5x109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem a 1,3 % u pacientů na placebu. Incidence posunů na > 0,5 – 1,0x109/l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem i u pacientů na placebu.
Ve všech placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5x109/l 2,9 % a výskyt hodnot < 0,5x109/l byl 0,21 % u pacientů na kvetiapinu.
Léčba kvetiapinem je spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro kvetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně klinicky významných posunů jak T3 nebo T4 tak TSH byl v těchto studiích vzácný a pozorované posuny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.
Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Ve 2/3 všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu ve srovnání s risperidonem při dlouhodobé léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl kvetiapin v dávkách 200-800 mg/den horší než risperidon v dávkách 2 až 8 mg/den u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců – procento pacientů s nárůstem zákalu oční čočky nebylo vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %).
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u dospívajích (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobých klinických studiích u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
Hypothyroidismus
Léčba kvetiapinem je spojena s menším na dávce závislým poklesem hladin hormonů štítné žlázy, zvláště celkového T4 a volného T4. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4. Menší snížení celkového a reverzního T3 byly pozorovány pouze při vysokých dávkách.
Hladiny TBG nebyly celkově změněny, reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno, což naznačuje, že kvetiapin nezpůsobuje klinicky relevantní hypothyrodismus.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)