| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika; diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum.
Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plasmě N-desalkyl kvetiapin interagují s širokým rozmezím neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N-desalkyl kvetiapin vykazují afinitu k mozkovým serotoninovým (5-HT2) a dopaminovým D1 and D2 receptorům. V této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k serotoninovým 5-HT2 receptorům oproti D2 receptorům lze uvažovat o tom, že tato skutečnost přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižšímu riziku vedlejších extrapyramidových symptomů (EPS) u kvetiapinu. Navíc má N-desalkyl kvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovému transportéru (NET). Kvetiapinand N-desalkyl kvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α1 receptorům a nižší afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5-HT1A receptorům. Kvetiapin má pouze zanedbatelnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je aktivní v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá reakce. Také blokuje působení dopaminových agonistů, měřené buď behaviorálně nebo elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminového metabolitu, což je neurochemický ukazatel D2 receptorové blokády.
V preklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je kvetiapin jiný než standardní antipsychotika a má atypický profil. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersensitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin následkem dlouhodobého podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu mesolimbických, ale ne nigrostriatových neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání kapucínským opicím po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonické riziko. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin by měl mít minimální riziko rozvoje extrapyramidových nežádoucích účinků a byla stanovena hypotéza, že látky s nízkým rizikem rozvoje extrapyramidových nežádoucích účinků mohou mít také menší schopnost vyvolat tardivní dyskinezi (viz bod 4.8).
Není známo do jaké míry N-desalkyl metabolit kvetiapinu přispívá k farmakologické activitě kvetiapinu u lidí.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí, nebyl výskyt cerebrovasculárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem než u pacientů léčených placebem.
Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik kvetiapin nezpůsobuje trvalé zvýšení hladiny prolaktinu, což se přisuzuje atypickým antipsychotikům. V několika klinických studiích s fixními dávkami u pacientů se schizofrenií nebyly na konci studie zjištěny rozdíly v hladinách prolaktinu, pokud jde o kvetiapin v doporučeném rozsahu dávek nebo o placebo.
Ve dvou studiích kvetiapinu používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání kvetiapinu s divalproexem nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu.
Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondérů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondérů užívalo dávku v rozmezí 400 - 800 mg/den.
Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami bipolární poruchy I nebo bipolární poruchy II, kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg a 600 mg vykazoval významně lepší výsledky než placebo pro relevantní výsledné ukazatele: střední zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Ve velikosti účinku nebyly žádné rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali 300 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním a těmi, kteří dostávali 600 mg dávku.
V pokračovacích fázích klinických studií, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu ve srovnání s placebem na příznaky deprese, ale ne na příznaky mánie. Dvě studie prevence relapsu hodnotily účinek kvetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady a to u pacientů s mánií, depresí nebo smíšenou poruchou. Kombinace s kvetiapinem byla účinnější než podávání samotných stabilizátorů nálady ve smyslu prodloužení času mezi relapsy jakéhokoliv typu epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván 2x denně v celkových dávkách 400 mg až 800 mg/den jako přídavná terapie k lithiu nebo valproátu.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie, podává-li se dvakrát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2- receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržování klinického zlepšení při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což poukázuje i na jistou dlouhodobou účinnost.
Ve placebem kontrolovaných studiích monoterapie se u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, alespoň jednou vyskytl počet neutrofilů < 1,5 x 109/l u 1,72% pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73% pacientů užívajících placebo.
Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s účinnou srovnávací látkou; u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l) se počet neutrofilů < 0,5 x 109/l aspoň jednou vyskytl u 0,21% pacientů léčených kvetiapinem a 0% pacientů dostávajících placebo a počet neutrofilů ≥ 0.5 - < 1,0 x 109/l u 0,75% pacientů léčených kvetiapinem a 0,11% pacientů dostávajících placebo.
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8% pro quetiapin a 8,0% pro placebo; bipolární manie: 11,2% pro quetiapin a 11,4% pro placebo). V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9% pro quetiapin ve srovnání s 3,8% pro placebo, ačkoli výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidové poruchy, třesu, dyskineze, dystonie, neklidu, samovolných svalových kontrakcí, psychomotorické hyperaktivity a svalová ztuhlosti) byl celkově nízký a nepřekročil v žádné léčené skupině 4%.
Léčba kvetiapinem byla spojena s malým, na dávce závislým, snížením hladin hormonů štítné žlázy (především celkový T4 a volný T4). Pokles byl nejvyšší během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího snížení v průběhu dlouhodobé léčby. Téměř ve všech případech bylo vysazení léčby kvetiapinem spojeno s vymizením těchto účinků na hladiny T4 a volného T4, bez ohledu na dobu trvání léčby.
Pouze po vyšších dávkách kvetiapinu byla pozorována menší snížení u celkového T3 a reverzního T3. Hladiny TBG nebyly změněny a reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno. Nic nenaznačuje, že by kvetiapin způsoboval klinicky relevantní hypotyreózu.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyla četnost pacientů s vyšším stupněm zakalení čočky vyšší u kvetiapinu (4%) ve srovnání s risperidonem (10%) u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Ve 3 týdenní placebem kontrolované studii při léčbě manie byla sledována účinnost a bezpečnost kvetiapinu (n=284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=222, věk13-17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den 100 mg/den a dále byla dávka zvyšována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve 2 až 3 rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50%) byl 64% pro kvetiapin 400 mg/den, 58% pro 600 mg/den a 37% pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30% oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě v této věkové kategorii.
26týdenní otevřená fáze rozšíření akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace.�U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8 Nežádoucí účinky).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9% pro kvetiapin a 5,3% pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhla 4,1% v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii monoterapie u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6% pro kvetiapin a 1,1% pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10%.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17% pacientů užívajících kvetiapin a 2,5% pacientů užívajících placebo ≥ 7% své tělesné hmotnosti. Po úpravě na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index”(BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3% pacientů léčených kvetiapinem aspoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4% (2/147) pro kvetiapin a 1,3% (1/75) pro placebo u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0% (2/193) pro kvetiapin a 0% pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)