| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léky pro léčbu kostních onemocnění: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Mechanismus účinku
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především v kostech. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.
Farmakodynamické účinky
Selektivní působení bisfosfonátu na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.
Hlavním molekulárním cílem kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym farnesylpyrofosfátsyntáza. Dlouhé působení kyseliny zoledronové lze přičíst její vysoké vazebné afinitě k aktivnímu místu farnesylpyrofosfátsyntázy (FPP) a její vysoké vazebné afinitě ke kostnímu minerálu.
Léčba kyselinou zoledronovou rychle snížila míru kostního obratu ze zvýšených postmenopauzálních hladin, přičemž markery resorpce dosáhly minima za 7 dní a markery novotvorby za 12 týdnů. Poté se kostní markery stabilizovaly na premenopauzálních hodnotách. Při opakovaném dávkování jednou za rok nedošlo k progresivnímu snížení markeru kostního obratu.
Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy (PFT)
Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávkování 5 mg jednou ročně ve 3 po sobě následujících letech byla prokázána u žen v postmenopauze (7 736 žen ve věku 65 – 89 let) buď s: denzitou kostní hmoty krčku femuru (BMD) s T-skóre ≤ –1,5 a se současně nejméně dvěma mírnými nebo jednou středně závažnou vertebrální zlomeninou (zlomeninami); nebo BMD T-skóre v krčku femuru ≤ –2,5 s prokázanou nebo neprokázanou současnou vertebrální zlomeninou (zlomeninami). 85 % pacientů nikdy předtím bisfosfonáty nedostávalo. Ženy, u nichž byl sledován výskyt vertebrálních zlomenin, nedostávaly souběžnou osteoporotickou léčbu, která ale byla přípustná u žen sledovaných s výskytem kyčelních a ostatních klinických zlomenin. Souběžná osteoporotická lécba zahrnovala: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčbu, tibolon; jiné bisfosfonáty byly nepřípustné. Všechny ženy dostávaly denně přípravky s 1000 až 1500 mg elementárního kalcia a 400 až 1200 IU vitaminu D.
Účinek na morfometrické vertebrální zlomeniny
Kyselina zoledronová významně snížila výskyt jedné nebo více nových vertebrálních zlomenin po dobu tří let, přičemž k signifikantnímu snížení incidence došlo již v prvním roce (viz Tabulka 2).
Tabulka 2 Přehled účinnosti na vertebrální zlomeniny ve 12., 24. a 36. měsíci
Výsledek
Kyselina zoledronová
(%)
Placebo (%)
Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI)
Relativní snížení výskytu zlomenin v % (CI)
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-1 rok)
1,5
3,7
2,2 (1,4; 3,1)
60 (43; 72)**
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-2 roky)
2,2
7,7
5,5 (4,4; 6,6)
71 (62; 78)**
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-3 roky)
3,3
10,9
7,6 (6,3; 9,0)
70 (62; 76)**
** p <0,0001
Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou, se snížilo riziko vertebrálních zlomenin ve skupině o 60 % oproti skupině s placebem (p<0,0001).
Účinek na zlomeniny kyčlí
Zoledronová kyselina prokázala konzistentní účinek po dobu 3 let, jehož výsledkem bylo 41% snížení rizika zlomeniny kyčlí (95 % CI, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenin kyčlí byl 1,44 % u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti 2,49 % u pacientek léčených placebem. Riziko bylo sníženo o 51 % u pacientů, kteří neužívali bisfosfonáty, a o 42 % u pacientů, kterým byla povolena souběžná osteoporotická lécba.
Účinek na ostatní klinické zlomeniny
Všechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů. Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.
Tabulka 3 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let
Výsledek
Kyselina zoledronová
(N=3 875)
míra výskytu (%)
Placebo
(N=3 861)
míra výskytu
(%)
Absolutní snížení výskytu zlomenin v %
(CI)
Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v
% (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)
8,4
12,8
4,4 (3,0; 5,8)
33 (23; 42)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)
0,5
2,6
2,1 (1,5; 2,7)
77 (63; 86)**
Nevertebrální zlomenina (1)
8,0
10,7
2,7 (1,4; 4,0)
25 (13; 36)*
*p<0,001, **p<0,0001
(1) vyjma zlomenin prstu na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji
(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin
Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)
Zoledronová kyselina významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře, kyčlích, a distální části radia oproti lécbě placebem ve všech časových bodech studie (v 6., 12., 24. a 36. měsíci). Za 3 roky došlo následkem léčby kyselinou zoledronovou ve srovnání s placebem ke zvýšení BMD v bederní páteři o 6,7 %, v celkovém proximálním femuru o 6,0 %, v krčku femuru o 5,1 % a v distální části radia o 3,2 %.
Histologie kosti
Bioptické vzorky kosti byly získány ze hřebenu kosti kyčelní 1 rok po třetí jednoroční dávce u 152 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou léčených kyselinou zoledronovou (N=82) nebo placebem (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala 63% snížení kostního obratu. Osteomalacie, fibróza kostní dřeně ani tvorba pletivové kosti nebyly u pacientek léčených kyselinou zoledronovou zjištěny. Stopy tetracyklinu byly detekovány až na jedinou výjimku ve všech 82 bioptických vzorcích u pacientek se kyselinou zoledronovou. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií (µCT) prokázala zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti placebu.
Markery kostního obratu
Kostní izoenzym alkalické fosfatázy (bone specific alkaline phosphatase – BSAP), sérový N-terminální propeptid kolagenu I (P1NP) a sérový beta-C-telopeptid (b-CTx) byly hodnoceny během studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve 12. měsíci léčba jednoroční dávkou kyseliny zoledronové dosáhla významného snížení BSAP o 30 % v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 52 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55 % pod výchozími hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markeru kostního obratu.
Úěinek na tělesnou výšku
Ve tříleté studii osteoporózy byla jednou za rok změřena výška použitím stadiometru. Ve skupině s kyselinou zoledronovou byla ztráta výšky přibližně o 2,5 mm menší oproti placebu (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
Doba pracovní neschopnosti
Zoledronová kyselina v porovnání s placebem signifikantně snížil střední dobu omezené aktivity kvůli bolestem zad o 17,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli bolestem zad o 11,3 dnů a signifikantně snížil střední dobu omezené aktivity kvůli zlomeninám o 2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o 0,5 dne (celkem p<0,01).
Klinická účinnost v lécbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné zlomenině kyčle (RFT)
Incidence klinických zlomenin, zahrnující zlomeniny vertebrální, nevertebrální a zlomeniny kyčle, byla hodnocena u 2 127 mužů a žen ve věku 50-95 let (střední věk 74,5 roku) s nedávnou (do 90 dnů) zlomeninou kyčle po nepřiměřeně malém úrazu, kteří byli sledováni po střední dobu 2 let, kdy jim byla podávána studovaná medikace. Přibližne 42 % pacientů mělo BMD T-skóre v krčku femuru pod –2,5 a přibližně 45 % nad –2,5. Zoledronová kyselina byla podávána jednou za rok až do doby, kdy byly nejméně u 211 pacientů potvrzeny klinické zlomeniny. Hladiny vitaminu D nebyly rutinně stanovovány, ale většině pacientů byla podána nárazová dávka vitaminu D (50 000 až 125 000 UI perorálně nebo intramuskulárně) 2 týdny před infuzí. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 až 1 500 mg elementárního kalcia a 800 až 1 200 UI vitaminu D denně. U 95 % pacientů byla infuze podána po dvou nebo více týdnech po reparaci zlomeniny kyčle, přičemž medián doby podání infuze byl přibližně 6 týdnů po reparaci zlomeniny kyčle. Primárním parametrem účinnosti byla incidence klinických zlomenin v průběhu trvání studie.
Účinek na všechny klinické zlomeniny
Incidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.
Tabulka 4 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny
Výsledek
Kyselina zoledronová
(N=1 065)
míra výskytu (%)
Placebo
(N=1 062)
míra výskytu
(%)
Absolutní snížení výskytu zlomenin v %
(CI)
Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v
% (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)
8,6
13,9
5,3 (2,3; 8,3)
35 (16; 50)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)
1,7
3,8
2,1 (0,5; 3,7)
46 (8; 68)*
Nevertebrální zlomenina (1)
7,6
10,7
3,1 (0,3; 5,9)
27 (2; 45)*
*p<0,05, **p<0,01
(1) vyjma zlomenin prstu na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji
(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin
Studie nebyla zaměřena na prokázání signifikantního rozdílu ve zlomeninách kyčle, ale byl pozorován trend snížení nových zlomenin kyčle.
Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla celková (zahrnující všechny kauzality) mortalita 10 % (101 pacientů) oproti 13 % (141 pacientů) v placebo skupině. To odpovídá snížení rizika celkové mortality o 28 % (p = 0,01).
Incidence opožděného hojení zlomeniny kyčle byla srovnatelná mezi kyselinou zoledronovou (34 [3,2 %]) a placebem (29 [2,7 %]).
Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)
Ve studii HORIZON-RFT léčba kyselinou zoledronovou v porovnání s placebem významně zvýšila BMD v celé kyčli a krčku femuru ve všech časových intervalech. Za 24 měsíců léčby kyselinou zoledronovou došlo v porovnání s placebem ke zvýšení BMD v celé kyčli o 5,4 % a v krčku femuru o 3,4 %.
Klinická účinnost u mužů
Do studie HORIZON-RFT bylo randomizováno 508 mužů a u 185 pacientů byla za 24 měsíců stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen v postmenopauze ve studii HORIZON-PFT bylo za 24 měsíců u pacientů léčených kyselinou zoledronovou pozorováno podobné významné zvýšení BMD o 3,6 % v celé kyčli. Studie nebyla uspořádána k tomu, aby prokázala snížení klinických zlomenin u mužů; incidence klinických zlomenin byla 7,5 % u mužů léčených kyselinou zoledronovou oproti 8,7 % u mužů užívajících placebo.
V jiné studii u mužů (studie CZOL446M2308) byla prokázána noninferiorita kyseliny zoledronové podávané v infuzi jednou za rok v porovnání s týdně podávaným alendronátem, kde hodnoceným parametrem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 24 měsících sledování.
Klinická účinnost v léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy
Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v léčbě a prevenci osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii s 833 muži a ženami ve věku 18 – 85 let (střední věk mužů 56,4 roku; střední věk žen 53,5 roku), kteří byli léčeni perorálně podávaným prednisonem (dávky > 7,5 mg/den) nebo jeho ekvivalentem. Pacienti byli rozděleni podle délky trvání léčby glukokortikoidy před randomizací (≤ 3 měsíce versus > 3 měsíce). Studie trvala 1 rok. Pacienti byli randomizováni buď k lécbě kyselinou zoledronovou jedinou infuzí 5 mg nebo k léčbě perorálním risedronátem v dávce 5 mg jednou denně po dobu jednoho roku. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 mg elementárního vápníku a 400-1 000 IU vitaminu D denně. Účinnost byla založena na prokázání non-inferiority v porovnání s risedronátem ve smyslu percentuální změny v BMD bederní páteře mezi hodnotou ve 12. měsíci a výchozí hodnotou v rámci preventivní a léčené podskupiny. Většina pacientů pokračovala během 1 roku trvání studie s léčbou glukokortikoidy.
Účinek na hustotu kostního minerálu (BMD)
Zvýšení BMD v obratlích bederní páteře a krčku femuru bylo ve 12. měsíci signifikantně vyšší ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání se skupinou léčenou risedronátem (p<0,03 pro všechna srovnání). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikosteroidy po dobu delší než 3 měsíce pred randomizací, zvýšila zoledronová kyselina BMD bederní páteře o 4,06 % oproti 2,71 % v případě risedronátu (střední rozdíl: 1,36 %; p<0,001). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikoidy po dobu 3 měsíců či méně před randomizací, zvýšila zoledronová kyselina BMD bederní páteře o 2,60 % oproti 0,64 % u risedronátu (střední rozdíl: 1,96 %; p<0,001). Studie nebyla zaměřena na průkaz snížení počtu klinických zlomenin v porovnání s risedronátem. Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou se vyskytlo 8 zlomenin oproti 7 zlomeninám ve skupině pacientů léčených risedronátem (p = 0,8055).
Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní choroby
Zoledronová kyselina byla studována u pacientů, mužů i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6–3,0násobku horní hranice normální hodnoty).
Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg risedronátu denně po dobu 2 mesíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Po šesti měsících léčby kyselinou zoledronovou bylo dosaženo odpovědi u 96 % (169/176) a 89 % (156/176) a normalizace sérové alkalické fosfatázy (SAP) ve srovnání s léčbou risedronátem, kde bylo odpovědi dosaženo u 74 % (127/171) a normalizace SAP u 58 % (99/171), (p<0,001).
Na základě souhrnných údajů získaných při šestiměsíčním sledování byl, ve srovnání s výchozím stavem, zaznamenán podobný pokles intenzity bolesti a omezení v důsledku bolesti jak při léčbě kyselinou zoledronovou, tak při léčbě risedronátem.
Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu (respondenti) na konci 6. měsíce základní studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 153 pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 115 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování, v terapeutické odpovědi na léčbu po 3,8 letech následného sledování (střední hodnota sledování po léčbě) byl podíl pacientů ukončujících prodloužené sledovací období z důvodu potřeby opakované léčby (klinické rozhodnutí) vyšší pro risedronát (48 pacientů, nebo 41,7 %) ve srovnání s kyselinou zoledronovou (11 pacientů, nebo 7,2 %). Průměrná doba ukončení prodlouženého sledovacího období z důvodu potřeby opakovaného zahájení léčby Pagetovy choroby po iniciálním podání dávky byla delší pro kyselinu zoledronovou (7,7 roku) než pro risedronát (5,1 roku).
Šest pacientů, kteří dosáhli odpovědi na léčbu 6 měsíců po léčbě kyselinou zoledronovou a později u nich došlo k relapsu onemocnění během prodlouženého sledovacího období, bylo opakovaně léčeno kyselinou zoledronovou s průměrnou dobou 6,5 roku od zahajovací léčby k opakování léčby. Pět ze 6 pacientů mělo SAP v normálním rozmezí v 6. měsíci (Last Observation Carried Forward analýza LOCF).
Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými markery průkazu normalizace kostní přestavby.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s originálním léčivým přípravkem obsahujícím zoledronovou kyselinu u všech podskupin pediatrické populace u Pagetovy kostní choroby, osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin, osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem zlomenin a prevence klinických zlomenin po zlomenině kyčle u žen a mužů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)