| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Dále má N-desalkylkvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovým přenašečům (NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa2 receptorům a serotoninovým 5H1A receptorům. Kvetiapin nemá patrnou afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná úniková odpověď. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů.
Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony.
Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí (viz bod 4.8).
Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii, byla prokázána v klinické placebem kontrolované studii trvající 6 týdnů, a dále v klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním – kvetiapin s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním výsledkem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále PANSS mezi výchozí a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.
V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním výsledkem účinnosti zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo jejichž celkové skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým uvolňováním 400 mg až 800 mg denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.
V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině užívající kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.
Bipolární porucha
Kvetiapin vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu ve dvou klinických studiích monoterapie zaměřených na léčbu středně závažných až závažných manických epizod. Významná účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v 3. a 6. týdnu jsou omezené, avšak kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek ve 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek během 6. týdne léčby.
V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre podle MADRS.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně závažnou až závažnou depresivní epizodou u bipolární poruchy I a II, byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Mezi pacienty, kteří dostávali kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg a pacienty, kteří dostávali dávku 600 mg, nebyl pozorován žádný rozdíl v rozsahu účinku.
V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů, kteří reagovali na léčbu kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg, bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba byla účinná ve srovnání s placebem, pokud jde o depresivní symptomy, nikoliv však u symptomů manických
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Po odpovědi a stabilizaci na kvetiapinu bylo pokračování v léčbě kvetiapinem oproti záměně za placebo účinnější v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91(22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem ve srovnání s převedením na lithium, výsledky ukazují, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Depresivní epizody spojené s depresivní nemocí (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin podávaný v dávkách 150 mg a 300 mg jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitryptilin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřené jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (rozdíl průměrné LS vs. placebo 2-3,3 bodu).
Bezpečnost a účinnost dlouhodobého podávání kvetiapinu jako přídatné léčby u pacientů s MDD nebyla hodnocena, byla však hodnocena bezpečnost a účinnost monoterapie u dospělých pacientů (viz níže).
Přestože je kvetiapin indikován pouze jako přídatná terapie, byly s ním provedeny následující monoterapeutické studie:
Ve třech ze čtyř krátkodobých (do 8 týdnů) monoterapeutických studií vykázal kvetiapin 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní nemocí ve škále podle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (rozdíl průměrné změny LS vs. placebo 2-4 body).
V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s depresivní epizodou stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Incidence relapsu byla 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
V krátkodobé (9týdenní) studii u starších pacientů (66 až 89 let) bez demence vykázal kvetiapin dávkovaný flexibilně v rozmezí 50 mg až 300 mg denně vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (střední změna vs. placebo –7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny kvetiapinu 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu podávaného jednou denně byla u starších pacientů, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8), srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u jiných dospělých (18-65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích schizofrenie a bipolární mánie byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů obdobná jako u placeba (schizofrenie: kvetiapin 7,8 % vs. placebo 8,0 %; bipolární porucha: kvetiapin 11,2 % vs. placebo 11,4 %). Vyšší míra extrapyramidových příznaků byla u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem pozorována v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích depresivní nemoci (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu ve srovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích depresivní nemoci činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů u kvetiapinu 5,4 % ve srovnání s 3,2 % u placeba. V krátkodobé placebem kontrolované monoterapeutické studii u starších pacientů s depresivní nemocí činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u kvetiapinu a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i depresivní nemoci nepřesáhla incidence individuálních nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidová porucha, tremor, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) v žádné léčebné skupině 4 %.
V krátkodobých (od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den) činil průměrný váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem od 0,8 kg u dávky 50 mg denně do 1,4 kg u dávky 600 mg denně (u dávky 800 mg denně byl váhový přírůstek nižší) ve srovnání s přírůstkem o 0,2 kg u pacientů užívajících placebo. Podíl kvetiapinem léčených pacientů s váhovým přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti se pohyboval od 5,3 % u dávky 50 mg denně až do 15,5 % u dávky 400 mg denně (u dávek 600 a 800 mg denně byly váhové přírůstky nižší) v porovnání s 3,7 % u pacientů užívajících placebo.
V dlouhodobějších studiích prevence relapsu byla otevřená část studií (od 4 do 36 týdnů), během které byli pacienti léčeni kvetiapinem, následována částí, v níž byli pacienti randomizováni do skupiny kvetiapinu nebo placeba. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem 2,56 kg během otevřené fáze a 3,22 kg ve 48. týdnu po randomizaci. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů užívajících placebo 2,39 kg během otevřené fáze a 0,89 kg ve 48. týdnu po randomizaci.
V placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulární nežádoucích účinků na 100 pacientoroků ve skupině kvetiapinu vyšší než u pacientů užívajících placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích při použití monoterapie u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5 x 109/l, byla incidence alespoň jednoho výskytu poklesu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 1,9% u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,3% u pacientů léčených placebem. Incidence poklesu na > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem a pacientů, kteří dostávali placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l), byla u pacientů léčených kvetiapinem incidence alespoň jednoho výskytu poklesu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9% a incidence poklesu na < 0,5 x 109/l byla 0,21%.
Léčba kvetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro kvetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T3 nebo T4 a TSH byl v těchto studiích velmi vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypotyreózy. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. U přibližně 2/3 ze všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4.
Katarakta/opacita oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) v porovnání s risperidonem (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, činil poměr pacientů se zvýšenou opacitou čočky po alespoň 21měsíční expozici 4% u kvetiapinu ve srovnání s 10% u risperidonu.
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)