| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX19.
Předklinické údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecinu. Jedná se o antineoplastickou látku působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk.
Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.
In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším nádorovým modelům (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským xenotransplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované léčbě první linie u metastazujícího kolorektálního karcinomu
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním režimu byl v den 1 podán irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve 2 hodinové intravenózní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). V den 2 byla podána kyselina folinová a 5-fluorouracil ve stejných dávkách a stejném režimu.
V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou 2 hodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracil (2 300 mg/m2 ve 24 hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
Dvoutýdenní režim
(n=148)
Irinotekan + 5-FU/kyselina folinová
5-FU/kyselina folinová
Irinotekan + 5-FU/kyselina folinová
5-FU/kyselina folinová
Irinotekan + 5-FU/kyselina folinová
5-FU/kyselina folinová
Procento odpovědí (%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
Hodnota p
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Střední doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
Hodnota p
p<0,001
NS
p=0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
Hodnota p
NS
p=0,043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
Hodnota p
p<0,001
NS
p=0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
Hodnota p
p=0,0014
NS
p<0,001
Střední doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
Hodnota p
p=0,028
NS
p=0,041
5-FU - 5-fluorouracil
NS - nesignifikantní
* Analýza skupiny pacientů (populace) dle protokolu
Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5-FU/kyselina folinová a u 25,6 % pacientů léčených pouze 5-FU/kyselinou folinovou. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 × 109/l) byla 5,8 % u pacientů léčených kombinací irinotekan+ 5-FU/kyselina folinová a 2,4 % u pacientů léčených pouze 5-FU/kyselinou folinovou.
Střední doba do trvalého zhoršení stavu výkonnosti byla navíc výrazně delší ve skupině léčené v kombinaci s irinotekanem, než ve skupině léčené pouze 5-FU/kyselinou folinovou (p = 0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že účinnost irinotekanu v kombinaci efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.
V kombinované léčbě s bevacizumabem
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5-FU/kyselinou folinovou jako léčbu první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5-FU/kyselina folinová vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický přínos, měřený celkovou dobou přežití, byl pozorován u všech předem určených podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku pro přípravky s bevacizumabem. Výsledky účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:
AVF2107g
Skupina 1
Irinotekan /5-FU/kyselina folinová + placebo
Skupina 2
Irinotekan /5-FU/kyselina folinová+ Avastina
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Střední doba (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Míra rizika b
0,660
Hodnota p
0,00004
Doba přežití bez progrese
Střední doba (měsíce)
6,2
10,6
Míra rizika
0,54
Hodnota p
< 0,0001
Celková četnost odpovědi
Četnost (%)
34,8
44,8
95% interval spolehlivosti
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
Hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi na léčbu
Střední doba (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztahující se ke kontrolní skupině
V kombinované léčbě s cetuximabem
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory s divokým typem genu KRAS v populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.
Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
Celková populace
Populace s divokým typem KRAS
Proměnná/statistika
Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% CI)
46,9 (42,9, 51,0)
38,7 (34,8, 42,8)
59,3 (51,6, 66,7)
43,2 (35,8, 50,9)
Hodnota p
0,0038
0,0025
PFS
Relativní riziko (95% CI)
0,85 (0,726, 0,998)
0,68 (0,501, 0,934)
p-value
0,0479
0,0167
CI - interval spolehlivosti
FOLFIRI - irinotekan plus infuzní 5-FU/kyselina folinová
ORR - objektivní četnost odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS - přežití bez progrese
V kombinované léčbě s kapecitabinem
Údaje z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinace kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. V léčbě první linie byla střední doba přežití bez progrese u populace určené k léčbě 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 - 6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0,0002).
Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaný 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako 30 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infúze v den 1 každé 3 týdny); a celkem 118 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaný 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace určené k léčbě bylo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková četnost odpovědi (kompletní odpověď plus částečná odpověď) byl 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).
V monoterapii v léčbě druhé linie metastazujícího kolorektálního karcinomu
Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhal předchozí režim s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při podávání 5-FU při vstupu do studie.
Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba
Irinotekan versus 5-FU
Irinotekan n=183
Podpůrná léčba
n=90
Hodnota p
Irinotekan n=127
5-FU
n=129
Hodnota p
Přežití 6 měsíců bez progrese (%)
NA
NA
33,5 *
26,7
p=0,03
Přežití 12 měsíců (%)
36,2 *
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Střední doba přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA - neuplatňuje se
* statisticky významný rozdíl
Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů v třítýdenním dávkovacím režimu bylo přežití 6 měsíců bez progrese 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese byla 18 týdnů.
Dále byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených pomocí týdenního režimu dávkou 125 mg/m2 podanou ve formě intravenózní infuze po dobu 90 minut během následných 4 týdnů následovaných přestávkou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován v režimu týdenního podávání u 193 pacientů s počáteční dávkou 125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím režimem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu dle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato jednoramenná otevřená studie zkoumala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50
(22,9)
17,5, 29,1
121
(55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCLCP02-9923
138
21
(15,2)
9,7, 22,3
84
(60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12
(10,8)
5,7, 18,1
36
(32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI - interval spolehlivosti
DCR - četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR - četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS - celková doba přežití
PFS – přežití bez progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (relativní riziko 0,91; p = 0,48).
Farmakokinetická/farmakodynamická data
Intenzita hlavních toxických reakcí, které se objevují v souvislosti s irinotekanem (leukoneutropenie a průjem) souvisí s expozicí (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na nejnižší hodnoty) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)