salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA03
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u nichž je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina je jediný enantiomer, Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platina].
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u člověka.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.
V kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro , tak in vivo .
Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-můstků mezi vlákny DNA, což vede k přerušení syntézy DNA a výslednému cytotoxickému a protinádorovému účinku.
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byla účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou prokázána ve třech klinických studiích:
V první linii léčby dvouramenná srovnávací studie fáze III EFC2962 randomizovala 420 pacientů do skupiny léčené 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinací oxaliplatina +5-fluorouracil/kyselina folinová (FOLFOX4, N=210).
U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních ke kombinaci irinotekanu (CPT-11) + 5-fluorouracil/kyselina folinová do skupin buď s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatinou v monoterapii (N=275) nebo kombinací oxaliplatiny s 5-fluorouracilem /kyselinou folinovou (FOLFOX4, N=271).
Poslední, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty refrakterní k 5-fluorouracilu/kyselině folinové samostatně, kteří byli léčeni oxaliplatinou s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (FOLFOX4, N=57).
Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení doby přežívání bez progrese (PFS)/doby do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou samostatně. Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA nedosáhl statistické významnosti.
Tabulka 5: Odpověď na léčbu FOLFOX4 versus LV5FU2
Odpověď na léčbu, % (95 % CI)
Nezávislé radiologické přezkoumání ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
EFC2962
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů
22
(16-27)
49
(42-46)
NA*
Hodnota P = 0,0001
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
Hodnota P < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů
NA*
23
(13-36)
NA*
* NA: neaplikovatelné
Tabulka 6: Medián období bez progrese (PFS)/Medián doby do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián PFS/TTP,
Měsíce (95 % CI)
Nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
EFC2962 (PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Log-rank hodnota P = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7-6,1)
2.1
(1,6-2,7)
Log-rank hodnota P < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
* NA neaplikovatelné
Tabulka 7: Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS,
Měsíce (95 % CI)
ITT analýza
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina samostatně
První linie
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Log-rank hodnota P = 0,12
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
8,8
(7,3 – 9,3)
9,9
(9,1-10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Log-rank hodnota P = 0.09
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA*
10,8
(9,3-12,8)
NA*
*NA: neaplikovatelné
U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/5-fluorouracilem/kyselinou folinovou ve srovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou samostatně (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033).
U dosud neléčených pacientů nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Skóre kvality života však bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v rameni oxaliplatiny.
V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1 347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru karcinomu tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).
Tabulka 8: EFC 3313 3-leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno
LV5FU2
FOLFOX4
Procento 3-letého bezpříznakového přežití (95 % CI)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Poměr rizika (95 % CI)
0,76
(0,64-0,89)
Stratifikovaný log rank test
P = 0.0008
* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)
Studie demonstrovala celkově významnou výhodu ve 3-letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).
Tabulka 9: EFC 3313 3-leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stádia onemocnění
Stádium onemocnění
Stádium II (Duke B2)
Stádium III (Duke C)
Léčebné rameno
LV5FU2
FOLFOX4
LV5FU2
FOLFOX4
Procento 3-letého bezpříznakového přežití
(95 % CI)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,2-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Poměr rizika (95 % CI)
0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Log-rank test
P = 0,151
P = 0,002
* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)
Celková doba přežití (ITT analýza)
V čase analýzy 3-letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX4 85,1 % pacientů stále naživu oproti 83,8 % v rameni LV5FU2. To se projevilo na celkovém snížení rizika mortality o 10 % ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistické významnosti (poměr rizika = 0,90).
U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B2) byly výsledky 92,2 % oproti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4 % oproti 78,1 % (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4 a LV5FU2.
Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve dvou studiích fáze I (69 pacientů) a ve dvou studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 dětských pacientů (ve věku 7 měsíců až 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v léčené pediatrické populaci nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď tumoru na léčbu.
(cs)
|