| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05AH04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin (norkvetiapin), aktivní metabolit kvetiapinu v lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům. Klinické antipsychotické vlastnosti a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Norkvetiapin má též vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči (“norepinephrine transporter” - NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1-receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá reakce. Potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření a zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických A10, ale nikoliv nigrostriatálních A9 dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím.
Není známo, v jakém rozsahu se metabolit norkvetiapin podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí.
Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, s různými dávkami kvetiapinu, u pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem v dávkách 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného užívání anticholinergik.
V klinických studiích byla prokázána účinnost kvetiapinu při léčbě jak pozitivních, tak negativních symptomů schizofrenie. Ve srovnávacích klinických studiích oproti chlorpromazinu a ve dvou studiích srovnávajících kvetiapin s haloperidolem prokázal kvetiapin podobnou krátkodobou účinnost.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg denně při léčbě manických epizod, z čehož 2 studie byly provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo valproátem sodným, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových symptomů nebo současném užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a skupinami užívajícími placebo. Nenavozování extrapyramidových symptomů je považováno za vlastnost atypických antipsychotik.
V klinických studiích byla prokázána účinnost kvetiapinu jako monoterapie nebo pomocné terapie při snižování manických symptomů u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka kvetiapinu u pacientů reagujících na léčbu činila v posledním týdnu přibližně 600 mg denně a zhruba 85 % pacientů reagujících na léčbu užívalo dávku v rozmezí 400–800 mg denně.
Ve čtyřech krátkodobých kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese bylo u 64 % pacientů užívajících kvetiapin pozorováno alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS, zatímco u skupiny s placebem bylo toto zlepšení zjištěno u 46 % pacientů.
U krátkodobých kontrolovaných studií byl potvrzen podobný antidepresivní účinek dávek 300 mg a 600 mg kvetiapinu. Antidepresivní účinek kvetiapinu se signifikantně lišil od placeba od 8 dne studie.
Při užívání kvetiapinu docházelo k menšímu počtu manických epizod souvisejících s léčbou než při užívání placeba. Antidepresivní účinek byl udržen po 52 týdnů. Kvetiapin snižoval riziko následných náladových (manických nebo depresivních) epizod o 49 %. Užívání 300 mg a 600 mg kvetiapinu snižovalo v porovnání s placebem riziko o 41 %, respektive o 55 %. Kvetiapin byl účinnější než placebo v léčbě úzkostných symptomů spojených s bipolární depresí hodnocených průměrnou změnou HAM-A skóre oproti výchozímu stavu do 8. týdne.
Ve dvou studiích zaměřených na prevenci následných epizod, hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami, byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení doby do následné epizody. Riziko následné epizody se snížilo o 70 %. Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg denně jako kombinovaná terapie s lithiem nebo valproátem sodným.
V jedné dlouhodobé studii hodnotící prevenci následných epizod u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin účinnější než placebo tím, že prodloužil u pacientů s bipolární poruchou I. typu dobu do následné epizody. Účinnost nezávisela na věku, pohlaví, rase, četnosti následných epizod ani geografické oblasti. Ve srovnání s placebem bylo riziko, že bude pacient vyžadovat hospitalizaci nebo úpravu léčby u všech typů epizod (manických, depresivních i smíšených) sníženo o 74 %. U manických a depresivních epizod činilo snížení 73 % a 75 %.
U pacientů reagujících na akutní léčbu kvetiapinem naznačily výsledky srovnání následné léčby kvetiapinem s převedením na lithium, že léčba převedením na lithium patrně nesouvisí s prodloužením doby do následné náladové epizody. Ve studiích deprese a prevence relapsu nezvyšoval kvetiapin v porovnání s placebem riziko sebevraždy nebo myšlenek na sebevraždu.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie při podání dvakrát denně, přestože farmakokinetický eliminační poločas kvetiapinu činí přibližně 7 hodin. Tato zjištění byla dále podpořena výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která zjistila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2 a D2 receptorů udržována až po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg denně nebyly hodnoceny.
V placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů (1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření počtu neutrofilů <1,5x109/l 1,72 % u pacientů na kvetiapinu a 0,73 % u pacientů na placebu. Ve všech placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů (1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření počtu neutrofilů <0,5x109/l 0,21 % u pacientů na kvetiapinu a 0 % u pacientů na placebu a výskyt měření v mezích (0,5 až <1,0x109/l byl 0,75 % u pacientů na kvetiapinu a 0,11 % u pacientů na placebu.
Pediatrická populace (od 10 do 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400‑600 mg/den; schizofrenie 400‑800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o přetrvávání účinku či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
Další údaje o bezpečnosti poskytly 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg denně. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8)
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných příhod 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných příhod 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů <18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)