| salt:hasText
| - Flutikason-propionát:
Absorpce
Po inhalaci dochází k systémové absorpci flutikason-propionátu hlavně plícemi a bylo prokázáno, že je úměrná dávce v dávkovém rozmezí 500 až 2000 mikrogramů. Absorpce je zpočátku rychlá, pak se zpomaluje.
Publikované studie perorálního podání značeného a neznačeného léku prokázaly, že absolutní perorální systémová biologická dostupnost flutikason-propionátu je zanedbatelná (<1%) v důsledku kombinace neúplné absorpce z gastrointestinálního traktu a rozsáhlého metabolismu při prvním průchodu játry.
Distribuce
Po intravenózním podání je flutikason-propionát extenzivně distribuován v těle. Počáteční dispoziční fáze flutikason-propionátu je rychlá a konzistentní s jeho vysokou rozpustností v tucích a tkáňovou vazbou. Průměrný distribuční objem je 4,2 l/kg. Flutikason-propionát se váže na proteiny lidské plazmy v průměru 91%. Flutikason-propionát se slabě a reverzibilně váže na erytrocyty a neváže se výrazně na humánní transkortin.
Metabolismus
Celková clearance flutikason-propionátu je vysoká (v průměru 1,093 ml/min), renální clearance představuje méně než 0,02%. Velmi vysoká rychlost clearance ukazuje rozsáhlou jaterní clearance. Jediný cirkulující metabolit zjištěný u člověka je derivát 17β-karboxylové kyseliny z flutikason-propionátu, který se tvoří pomocí cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4). Tento metabolit má nižší afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru cytosolu lidské plíce in vitro než mateřská látka (přibližně 1/2000). Ostatní metabolity zjištěné in vitro pomocí kultivace buněk humánního hepatomu nebyly u člověka zjištěny.
Eliminace
87 - 100% perorální dávky se vyloučí ve stolici, a to až 75% jako mateřská látka, dále také jako neaktivní hlavní metabolit.�
Po nitrožilním podání vykazuje flutikason-propionát polyexponenciální kinetiku a má terminální eliminační poločas přibližně 7,8 hodin. Méně než 5% radioaktivně značené dávky se vyloučí močí ve formě metabolitů a zbytek se vylučuje stolicí jako mateřská látka a metabolity.
Formoterol-fumarát:
Údaje o plazmatické farmakokinetice formoterolu byly shromážděny u zdravých dobrovolníků po inhalaci dávek vyšších než doporučených a u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) po inhalaci terapeutických dávek.
Absorpce
Po vdechnutí jedné dávky 120 mikrogramů formoterol-fumarátu zdravými dobrovolníky byl formoterol rychle absorbován do plazmy, přičemž dosáhl maximální koncentrace 91,6 pg/ml do pěti minut po inhalaci. U pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů formoterol-fumarátem v dávkách 12 nebo 24 mikrogramů dvakrát denně se plazmatické koncentrace formoterolu pohybovaly mezi 4,0 až 8,9 pg/ml a 8,0 až 17,3 pg/ml za 10 minut, 2 hodiny a 6 hodin po inhalaci.
Studie zkoumající kumulativní vylučování formoterolu a/nebo jeho (RR) a (SS)-enantiomerů močí po inhalaci suchého prášku (12 - 96 mikrogramů) nebo aerosolové formulace (12 - 96 mikrogramů) ukázaly, že se absorpce zvyšovala lineárně s dávkou.
Po dvanácti týdnech podávání 12 mikrogramů nebo 24 mikrogramů formoterolu v prášku dvakrát denně se urinární exkrece nezměněného formoterolu zvýšila o 63 - 73 % u dospělých pacientů s astmatem, o 19 - 38 % u dospělých pacientů s CHOPN a o 18 - 84 % u dětí, což svědčí o mírné a spontánně mizející akumulaci formoterolu v plazmě po opakovaném podání.
Distribuce
Vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny je 61 - 64 % (34 % primárně na albumin).
V rozmezí koncentrací dosaženém při terapeutických dávkách nedochází k nasycení vazebných míst.
Koncentrace formoterolu použité k posouzení vazby na plazmatické bílkoviny byly vyšší než koncentrace dosažené v plazmě po inhalaci jediné dávky 120 mikrogramů.
Metabolismus
Formoterol je vylučován především metabolismem, přičemž hlavní cestou biotransformace je přímá glukuronidace a dále O-demetylace následovaná další glukuronidací. Cesty menšího významu zahrnují sulfátovou konjugaci formoterolu a deformylaci následovanou sulfátovou konjugací. Mnohé izoenzymy katalyzují glukuronidaci (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-demetylaci (CYP 2D6, 2C19, 2C9 a 2A6) formoterolu a v důsledku toho je potenciál pro metabolické lékové interakce nízký. Formoterol neinhibuje izoenzymy cytochromu P450 v terapeuticky relevantních koncentracích. Kinetika formoterolu je podobná po jednorázovém a opakovaném podání, což ukazuje, že nedochází k autoindukci nebo inhibici metabolismu.
Eliminace
U astmatických pacientů a pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů dávkami 12 nebo 24 mikrogramů formoterol-fumarátu dvakrát denně bylo v moči zjištěno přibližně 10 % a 7 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. U astmatických dětí bylo po opakovaném podání 12 a 24 mikrogramů zjištěno v moči asi 6 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. V moči byly nalezeny (R,R)- a (S,S)-enantiomery v množství 40 % a 60 %, přepočteno na vyloučený nezměněný formoterol, po jednorázové dávce (12 až 120 mikrogramů) podané zdravým dobrovolníkům a po jednorázovém a opakovaném podání pacientům s astmatem.
Po jednorázové perorální dávce 3H-formoterolu bylo 59 - 62 % podané dávky detekováno v moči a 32 - 34 % ve stolici. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.
Po vdechnutí naznačuje kinetika plazmatického formoterolu a míra urinární exkrece u zdravých dobrovolníků bifázickou eliminaci s terminálním eliminačním poločasem (R,R) a (S,S)-enantiomerů 13,9 a 12,3 hodin. K maximální exkreci dochází rychle, během 1,5 hodiny.
Přibližně 6,4 - 8 % dávky se objevilo v moči jako nezměněný formoterol, s (R,R) a (S,S)-enantiomery ve výši 40 % a 60 %.
�Flutiform - (kombinace flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu)
Řada studií zkoumala farmakokinetické vlastnosti flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu v přípravku Flutiform ve srovnání s jednotlivými komponentami posuzovanými společně i samostatně.
Avšak mezi jednotlivými farmakokinetickými studiemi i v rámci jednotlivých studií existuje vysoká variabilita. Obecně se ukazuje, že systémová expozice flutikasonu a formoterolu v této fixní kombinaci je nižší než u jednotlivých složek použitých společně.
Farmakokinetická ekvivalence mezi Flutiformem a jednotlivými složkami nebyla prokázána. Dlouhodobá srovnávací data pro Flutiform versus flutikason-propionát a formoterol-fumarát nejsou dostupná (viz bod 5.1)
Absorpce
Flutiform – flutikason-propionát
Po vdechnutí jedné dávky 250 mikrogramů flutikason-propionátu zdravými dobrovolníky pomocí dvou stisků inhalátoru Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů byl flutikason-propionát rychle absorbován do plazmy, přičemž dosáhl průměrné maximální plazmatické koncentrace flutikasonu 32,8 pg/ml do 45 minut po inhalaci. U astmatických pacientů, kteří dostali jednorázové dávky flutikason-propionátu z přípravku Flutiform, bylo dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace 15,4 pg/ml do 20 minut při podání 100 mikrogramů/10 mikrogramů (2 stisknutí inhalátoru Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů) a 27,4 pg/ml do 30 minut při podání 250 mikrogramů/10 mikrogramů (2 stisknutí inhalátoru Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů).
Ve studiích opakovaného podání přípravku zdravým dobrovolníkům se dosáhlo u dávek přípravku Flutiform 100 mikrogramů/10 mikrogramů, 250 mikrogramů/10 mikrogramů a 500 mikrogramů/20 mikrogramů průměrné maximální plazmatické koncentrace flutikasonu 21,4, 25,9 - 34,2 a 178 pg/ml. Data pro dávky 100 mikrogramů/10 mikrogramů a 250 mikrogramů/10 mikrogramů byla generována pomocí inhalátoru bez nástavce a data pro dávky 500 mikrogramů/20 mikrogramů byla generována pomocí inhalátoru s nástavcem. Použití nástavce AeroChamber Plus zvyšuje průměrnou systémovou biologickou dostupnost (rovnající se plicní absorpci) flutikasonu o 35% u zdravých dobrovolníků ve srovnání s podáním přípravku Flutiform prostřednictvím samotného tlakového dávkovacího inhalátoru.
Použití nástavce AeroChamber Plus snižuje průměrnou systémovou biologickou dostupnost formoterolu o 25% u zdravých dobrovolníků ve srovnání s podáním přípravku Flutiform prostřednictvím samotného tlakového dávkovacího inhalátoru. To je pravděpodobně způsobeno sníženým vstřebáváním z gastrointestinálního traktu při použití nástavce, které kompenzuje očekávané odpovídající zvýšení plicní absorpce.
Flutiform – formoterol-fumarát
Po jednorázové dávce přípravku Flutiform podané zdravým dobrovolníkům, obsahující 20 mikrogramů formoterol-fumarátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů, byla průměrná maximální plazmatická koncentrace formoterolu 9,92 pg/ml do 6 minut po inhalaci. Po opakovaných dávkách 20 mikrogramů formoterol-fumarátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů byla průměrná maximální plazmatická koncentrace formoterolu 34,4 pg/ml.
Distribuce
V současné době neexistují žádné informace o vazbě flutikason-propionátu nebo formoterol-fumarátu z přípravku Flutiform na plazmatické bílkoviny.
Metabolismus
V současné době neexistují žádné údaje o metabolismu flutikason-propionátu nebo formoterol-fumarátu inhalovaných z přípravku Flutiform.
Eliminace
Flutikason-propionát
Po inhalaci flutikason-propionátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů má flutikason-propionát terminální eliminační poločas přibližně 14,2 hodin.
Formoterol-fumarát
Po inhalaci formoterol-fumarátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů má formoterol-fumarát terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodin. Méně než 2 % jednorázové dávky formoterol-fumarátu z přípravku Flutiform se vylučují močí.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)