salt:hasText
| - Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.
Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává; plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují 90% hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30-90 minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentního ustáleného stavu koncentrace v plazmě po opakovaném podání jedné denní dávky je dosaženo za 4-5 dnů. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90ti procentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.
Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11-12%).
Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratům corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratům corneum. Při 1 denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 mikrogramů/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 mikrogramů/g tkáně. Při dávce 150 mg 1 týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratům corneum 23,4 mikrogramů/g tkáně a 7 dní po druhé dávce 7,1 mikrogramů/g tkáně.
Koncentrace flukonazolu v nehtech po 4 měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 mikrogramů/g ve zdravých nehtech a 1,8 mikrogramů/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.
Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11 % je vyloučeno ve změněné formě moči. Flukonazol je selektivní inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž inhibitor enzymu CYP2C19.
Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80% podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování 1 denně a 1 týdně u jiných indikací.
Farmakokinetika u renálního poškození
U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou. Po 3 hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50% flukonazolu.
Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s
jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z
1 studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.
Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38
µg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se
pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných
dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé
dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950
ml/kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost
byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět
intravenózních infuzí v dávce 6mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74
(rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47
(rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (µg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a
vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v
den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru
na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.
Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 µg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 20,3
µg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických
parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin,
22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání
s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí
se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.
(cs)
|