| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II, samotní, ATC kód: C09CA06
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také významnou úlohu v patogeneze orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotensinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je inaktivní prekursor léku vhodného pro perorální podání. Po podání se kandesartan-cilexetil v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu esterovou hydrolýzou rychle přemě(uje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní pro receptory AT1, s pevnou vazbou na tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přemě(uje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Neovliv(uje ACE a nezvyšuje koncentraci bradykininu nebo substance P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže nebo neblokuje další receptory nebo jiná efektorová místa, která jsou důležitá v systému kardiovaskulárních regulačních mechanismů.
Antagonizace receptorů pro angiotensin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence, bez reflexního zvýšení krevního tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku významné hypotenze, resp. tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.
Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu se projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek je trvalý. Výsledky metaanalýzy ukázaly na skutečnost, že průměrný efekt zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl nízký. Při započtení interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný efekt. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami TK naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1 268 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažená redukce krevního tlaku (systola/diastola) byla 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl v redukci krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p(0,0001/p(0,0001).
Kombinace kandesartan-cilexetilu s hydrochlorothiazidem má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšení antihypertenzního účinku je pozorováno také při kombinaci kandesartan- cilexetilu s amlodipinem nebo felodipinem.
Kandesartan je stejně účinný u všech pacientů bez ohledu na věk nebo pohlaví. Léky blokující renin-angiotenzin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černochů než u ostatních pacientů (obyčejně jde o „nízko-reninovou“ populaci). Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5 156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u černochů, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p(0,0001/p(0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a udržuje nebo zvyšuje glomerulární filtrační rychlost (GFR), zatímco renální vaskulární rezistenci a filtrační frakci snížuje. V tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetem mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala antihypertenzní medikace kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95%ní interval spolehlivosti 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 – 89, z toho 21 % 80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let byl sledován účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (průměrně 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak ze 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárních koncových ukazatelích, při závažných kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání s 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p = 0,19).
Srdeční selhání
Tak, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, redukuje hospitalizaci z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory.
Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) u pacientů s funkčním stupněm NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2 028) u pacientů s LVEF ( 40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (hlavně kvůli kašli, 72 %)( CHARM-Added (n = 2 548) u pacientů s LVEF ( 40 % léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3 023) u pacientů s LVEF ( 40 %. Pacienti s optimální základní terapií byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (v dávce od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, s průměrnou dávkou 24 mg), v mediáně sledování 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) bylo na cílové dávce 32 mg.
Ve studii CHARM-Alternative byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u kandesatranu v porovnání s placebem (hazard ratio (HR) 0,77, 95 % CI 0,67-0,89, p ( 0,001), což odpovídá 23%nímu relativnímu snížení rizika. U 33 % pacientů na kandesartanu (95% CI: 30,1 až 36,0) a 40,0 % pacientů na placebu (95% CI: 37,0 až 43,1) se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 7,0 % (95% CI: 11,2 až 2,8). 14 pacientů bylo v průběhu studie nutno ošetřit, jednoho pacienta s cílem zabránit úmrtí na kardiovaskulární příhodu, ostatní byli hospitalizováni kvůli léčbě srdečního selhání. Souborný koncový parametr (composite endpoint) mortality ze všech příčin anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání byly také signifikantně snížené u kandesartanu (HR 0,80, 95 % CI 0,70 - 0,92, p = 0,001). U 36,6 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 33,7 až 39,7) a 42,7 % pacientů léčených placebem (95% CI: 39,6 až 45,8) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání), jako složky těchto souborných koncových parametrů (composite endpoints) přispěly k příznivým účinkům kandesartanu.
Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení v klasifikaci NYHA (p = 0,008).
Ve studii CHARM-Added byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u kandesartanu v porovnání s placebem (HR 0,85, 95 % CI 0,75 - 0,96, p = 0,011), což odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. U 37,9 % (95% CI: 35,2 až 40,6) pacientů léčených kandesartanem a 42,3 % (95% CI: 39,6 až 45,1) pacientů léčených placebem se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). 23 pacientů bylo v průběhu studie nutno ošetřit, jednoho pacienta s cílem zabránit úmrtí na kardiovaskulární příhodu, ostatní byli hospitalizováni kvůli léčbě srdečního selhání. Souborný koncový parametr (composite endpoint) mortality ze všech příčin anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání byly také signifikantně snížené u kandesartanu (HR 0,87, 95 % CI 0,78 - 0,98, p = 0,021). U 42,2 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 39,5 až 45,0) a 46,1 % pacientů léčených placebem (95% CI: 43,4 až 48,9) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Mortalita i morbidita jako složky těchto souborných koncových parametrů (composite endpoints) přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení v klasifikaci NYHA (p = 0,020).
Ve studii CHARM-Preserved bylo dosaženo statisticky signifikantní redukce v souborném koncovém parametru (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání (HR 0,89, 95 % CI 0,77 - 1,03, p = 0,118). Numerická redukce byla způsobena sníženým počtem hospitalizací z důvodu chronického srdečního selhání.
Mortalita z jakéhokoliv důvodu nebyla statisticky signifikantní při posuzování samostatně v každé ze tří CHARM studií. Mortalita z jakéhokoliv důvodu se však posuzovala také v souborné populaci: CHARM-Alternative a CHARM-Added (HR 0,88, 95 % CI 0,79 - 0,98, p = 0,018), a rovněž ve všech třech studiích (HR 0,91, 95 % CI 0,83 - 1,00, p = 0,055).
Příznivý účinek kandesartanu na kardiovaskulární mortalitu a hospitalizaci kvůli chronickému srdečnímu selhání byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně beta-blokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, jestli pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi (guidelines).
U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (LVEF ( 40 %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plasmatickou reninovou aktivitu a koncentraci angiotenzinu II, a snižuje hladiny aldosteronu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)