| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG‑CoA reduktázy v kombinaci s jinými lipidy upravujícími látkami,
ATC kód: C10BA02
Přípravek INEGY (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku:
INEGY
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek INEGY obsahuje ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek INEGY snižuje zvýšený celkový cholesterol (total‑C), LDL‑C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non‑HDL‑C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL‑C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.
Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanizmus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann‑Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]‑cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní ‑hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG‑CoA reduktázu (3‑hydroxy(3‑methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG‑CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL‑C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL‑cholesterolu (VLDL‑C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL‑C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL‑C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total‑C/HDL‑C a LDL‑C/HDL‑C.
KLINICKÉ STUDIE
V kontrolovaných klinických studiích snižoval přípravek INEGY statisticky významně total‑C, LDL‑C, Apo B, TG a non‑HDL‑C a zvyšoval HDL‑C u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě slepé, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií, kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL‑C podle Národního programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem. Z pacientů léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL‑C (~80 %), dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se současným užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL‑C při hodnoceném parametru studie ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se simvastatinem (21,5 %).
Odpovídající snížení LDL‑C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total‑C, Apo B a TG ve srovnání s placebem podávaným spolu se simvastatinem.
V multicentrické, dvojitě slepé, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, léčených thiazolindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem 20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL‑C 2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo současně podávané účinné látky v poměru použitém v přípravku INEGY 10 mg/20 mg. Přípravek INEGY 10 mg/20 mg byl statisticky významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL‑C (‑21 % a 0 %), total‑C (‑14 % a ‑1 %), Apo B (‑14 % a ‑2 %) a non‑HDL‑C (‑20 % a ‑2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL‑C a TG u obou léčebných skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem thiazolindionové léčby.
Účinnost různých sil dávek přípravku INEGY (10/10 až 10/80 mg/den) byla prokázána v multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech dostupných dávek přípravku INEGY a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při srovnání pacientů dostávajících všechny dávky přípravku INEGY s pacienty, kteří dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že přípravek INEGY významně snížil total‑C, LDL‑C a TG (viz Tabulka 1) jakož i Apo B (‑42 % a –29 %), non‑HDL‑C (‑49 % a –34 %) a C‑reaktivní protein (‑33 % a ‑9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky přípravku INEGY na HDL‑C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýzy prokázaly, že ve srovnání s placebem přípravek INEGY významně zvýšil koncentrace HDL‑C.
Tabulka 1
Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na přípravek INEGY
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)
Léčba
(denní dávka)
N
Total‑C
LDL‑C
HDL‑C
TGa
Souhrnné údaje (všechny dávky přípravku INEGY)c
353
-38
-53
+8
-28
Souhrnné údaje (všechny dávky simvastatinu)c
349
-26
-38
+8
-15
Ezetimib10 mg
92
-14
-20
+7
-13
Placebo
93
+2
+3
+2
-2
INEGY podle dávky
10/10
87
-32
-46
+9
-21
10/20
86
-37
-51
+8
-31
10/40
89
-39
-55
+9
-32
10/80
91
-43
-61
+6
-28
Simvastatin podle dávky
10 mg
81
-21
-31
+5
-4
20 mg
90
-24
-35
+6
-14
40 mg
91
-29
-42
+8
-19
80 mg
87
-32
-46
+11
-26
a Pro triglyceridy střední % změna vůči výchozí
b Výchozí hodnota – ne při léčbě hypolipidemikem
c Souhrnně dávky přípravku INEGY (10/10–10/80) ve srovnání se simvastatinem statisticky významně snížily celkový C, LDL‑C a TG a ve srovnání s placebem statisticky významně zvýšily HDL‑C.
Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné. V souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na přípravek INEGY u pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií do skupin léčených po dobu 2 let ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy(medie (intima(media thickness ( IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv zástupného markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku v B(modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy‑medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm.
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL(C, celkový cholesterol, Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčený skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.
Přípravek INEGY obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných klinických studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40 mg; N = 4 444 pacientů) a Heart Protection Study (40 mg; N = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům s vysokým rizikem koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes, ischemickou chorobu dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení mozkových cév. Prokázalo se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a nekoronárních revaskularizačních výkonů.
Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events ( MVEs; definované jako fatální ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální mrtvice nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL(C mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.
Přínosné účinky přípravku INEGY nebo ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyly dosud prokázány.
Bylo prokázáno, že přípravek INEGY omezuje u pacientů s chronickou chorobou ledvin velké kardiovaskulární příhody; nicméně žádný dodatečný přínos přípravku INEGY na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu přesahující přínos prokázaný u simvastatinu nebyl dosud definitivně potvrzen.
Klinické studie u pediatrických pacientů (10 až 17 let věku)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hladinami LDL(C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo samotného 40 mg simvastatinu a poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg).
V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs 26 %), LDL(C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non(HDL(C (47 % vs 33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených skupinách byly podobné pro TG a HDL(C ((17 % vs (12 % a +7 % vs +6 %, v uvedeném pořadí). Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP (< 2,8 mmol/litr [110 mg/dl]) LDL(C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let hodnocena.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)
Dvojitě slepá, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů (n = 14), kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL‑C ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu v poměru použitém v přípravku INEGY (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL‑C o 23 % ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. U pacientů užívajících současně ezetimib a simvastatin v poměru použitém v tabletách INEGY (10 mg/80 mg, n = 5) došlo ke snížení koncentrace LDL‑C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.
Prevence velkých cévních příhod při chronické chorobě ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickou chorobou ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené přípravkem INEGY 10/20 bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL(C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení LDL(C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u přípravku INEGY 10/20.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention(to(treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené přípravkem INEGY (n = 4 193) nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené přípravkem INEGY (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že přípravek INEGY významně snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené přípravkem INEGY) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001)
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickou chorobou ledvin.
Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 2. Přípravek INEGY významně snižoval riziko mrtvice a revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících přípravek INEGY při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 2
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Výsledek INEGY Placebo Poměr rizik Hodnota p
10/20 (N = 4 620) (95% CI)
(N = 4 650)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,13
Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli mrtvice 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Nehemoragická
mrtvice 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
mrtvice 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké aterosklerotické
příhodyb 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention(-to(treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené přípravkem INEGY nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaksularizaci
Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním přípravku INEGY bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL(C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.
Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.
Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major cardiovascular event ( MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic valve replacement ( AVR), městnavého srdečího selhání (congestive heart failure ( CHF) v důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická mrtvice. Klíčovými sekundárními kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10/40 mg významně nesnižovala riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná. V metaanalýze zahrnující průběžné výsledky dvou velkých, dlouhotrvajících probíhajících studií kombinace ezetimib/simvastatin (n = 10 319 aktivně léčených, 10 298 kontrolou léčených; paciento(roky = 18 246 aktivně léčených, 18 255 kontrolou léčených) nebyl vzestup míry rakoviny pozorován (313 aktivní léčba, 326 kontrola; poměr rizika, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,82 až 1,12; p = 0,61).
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP potvrzena.
5.2 Farmakokinetické údaje
Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Vstřebávání:
INEGY
INEGY představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu a simvastatinu.
Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib‑glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib‑glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.
Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β‑hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β‑hydroxykyselina a další čtyři účinné metabolity.
Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.
Distribuce :
Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib‑glukuronid z 88 až 92 %.
Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β‑hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo hromadění léku po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání dávky.
Metabolismus:
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léku a přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib‑glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až 90 % z celkového obsahu léku v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib‑glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu i ezetimib‑glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β‑hydroxykyselinu, která je účinným inhibitorem HMG‑CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným vylučováním ekvivalentů jednotlivých léků do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém oběhu je proto malá.
Po nitrožilní aplikaci β‑hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.
Vylučování:
Ezetimib
Po perorálním podání 14C‑ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.
Simvastatin
Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léku vyloučené žlučí i nevstřebaný lék. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β‑hydroxykyseliny se v průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.
Zvláštní populace:
Dětští pacienti
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si podobné. Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií (viz bod 4.2.)
Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL‑C a profil bezpečnosti u starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)
Hepatální insuficience
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child‑Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými pacientům se středně těžkou jaterní nedostatečností (Child‑Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně 4násobně. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child‑Pughovo skóre > 9) jaterní nedostatečností nejsou známy, nedoporučuje se tento lék u uvedených skupin pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).
Renální insuficience
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)
U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léků včetně cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.
Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou ledvinnou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG‑CoA reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL‑C a profil bezpečnosti srovnatelné.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)