| salt:hasText
| - Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty. Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4). Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem v lipidy modifikujících dávkách ( 1 g/den) (viz bod 4.4).
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy. V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku INEGY a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Reagující látky
Předepsaná doporučení
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir)
Nefazodon
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno podávání s přípravkem INEGY
Jiné fibráty
Nedoporučuje se podávat s přípravkem INEGY
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Nepřekročit 10/20 mg přípravku INEGY denně
Kyselina fusidová
Pacienti musí být pečlivě sledováni. Je možno zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem INEGY.
Grepová šťáva
Vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání přípravku INEGY
Působení jiných léků na přípravek INEGY
INEGY
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku INEGY (10/20 mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUCs niacinu (22 %) a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUCs ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). Tato zvýšení nebyla považována za klinicky významná (viz bod 4.2. a 4.4.).
Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.
Ezetimib
Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snížení LDL‑C při přidávání přípravku INEGY k cholestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu 50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku INEGY a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují za klinicky významná, současné podávání přípravku INEGY s gemfibrozilem je kontraindikováno a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG‑CoA reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice vůči kyselině simvastatinové (aktivní metabolit beta‑hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice vůči kyselině simvastatinové.
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikována, stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutno během této léčby podávání přípravku INEGY dočasně přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku INEGY s některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).
Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy.
Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rhabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a přípravku INEGY zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, zdá se, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG‑CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4.
Danazol : Riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s přípravkem INEGY, proto je podávání danazolu kontraindikovánoo (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše v důsledku blokády dráhy glukuronidace (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Amiodaron: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinickém hodnocení byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku INEGY u pacientů současně léčených amiodaronem přesáhnout 10/20 mg denně.
Blokátory vápníkového kanálu
Verapamil : riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku INEGY proto nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku INEGY proto nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
Amlodipin
Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených amlodipinem nesmí dávka přípravku INEGY přesáhnout 10/20 mg denně.
Středně silné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající spolu s přípravkem INEGY, zejména s přípravkem INEGY obsahujícím vyšší dávky, jiné léky, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie.
Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvyšovat při současném podávání kyseliny fusidové s přípravkem INEGY (viz bod 4.4). Specifické cesty metabolizmu kyseliny fusidové v játrech nejsou známy, přesto existuje podezření na interakce mezi kyselinou fusidovou a inhibitory HMG‑CoA reduktázy, které jsou metabolizovány CYP3A4.
Grepová šťáva: Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkých množství (nad 1 litr denně) grepové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení expozice vůči kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grepové šťávy v průběhu léčby přípravkem INEGY je proto nutno se vyvarovat.
Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a rhabdomyolýzy, a to u pacientů s nedostatečností ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin: Jelikož je rifampicin mocným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plasmě (AUC) snížena o 93 %.
Účinky přípravku INEGY na farmakokinetiku jiných léků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N‑acetyltransferázou.
Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek INEGY přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).
Simvastatin
Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20–40 mg/denně mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio (INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je třeba před zahájením léčby přípravkem INEGY stanovit protrombinový čas a dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat při změně dávky přípravku INEGY nebo jeho vysazení. U pacientů užívajících antikoagulancia nebyla léčba simvastatinem uváděna v souvislosti s krvácením ani se změnami protrombinového času.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)