| salt:hasText
| - Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:
Cisaprid:
U pacientů kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsades de pointes . Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání 200 mg flukonazolu 1x denně s 20 mg cisapridu 4x denně způsobilo signifikantní nárůst plazmatických hladin cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Současné užívání cisapridu je u pacientů, kteří užívají flukonazol kontraindikována (viz bod 4.3).
Terfenadin:
Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených souběžně azolovými antimykotiky spolu s terfenadinem, byly provedeny interakční studie také u flukonazolu. Při podávání 200 mg flukonazolu denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol podáván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně,souběžně s terfenadien, dochází k významnému vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Souběžné podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.
Astemizol (substrát CYP3A4):
Souběžné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu může vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes . Souběžné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pimozid:
Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo , může vést souběžné podávání flukonazolu s pimozidem k inhibici metabolismus pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT a vzácně k výskytu torsade de pointes . Souběžné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Chinidin:
Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo může vést souběžné podávání flukonazolu s chinidinem k inhibici metabolismu chinidinu. Podávání chinidinu bývá spojováno s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes . Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Erythromycin:
Souběžné podávání flukonazolu a erytromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes ) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Souběžné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:
Halofantrin:
Flukonazol může v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4 zvýšit plazmatické koncentrace halofantrinu.Souběžné podávání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes ) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).
Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:
Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol
Rifampicin
Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu a jeho poločas se zkrátil o 20%. Pokud dostává pacient souběžně oba léky je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu.
Interakčních studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazol se klinicky významně nezhoršuje, pokud je flukonazol podáván společně s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.
Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky
Flukonazol je silným inhibitorem isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor isoenzymu CYP2C19. Kromě níže uvedených /zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšení plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9 a CYP3A4 a podávaných souběžně s flukonazolem. Z toho důvodu je při souběžném podání nutná opatrnost a pacienty je nutné pečlivě sledovat. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu přetrvává inhibiční účinek flukonazolu na enzymy 4 – 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).
Alfentanil:
Při souběžné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 µg/kg) u zdravých dobrovolníků došlo k dvojnásobnému zvětšení AUC10 alfentanilu, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Může být nezbytná úprava dávky alfentanilu.
Amitryptylin, nortriptylin:
Flukonazol zvyšuje účinek amitryptylinu a nortriptylinu. Hladiny 5-nortriptylinu a/nebo S-amitriptylinu mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Pokud je to nezbytné může být dávkování amitryptylinu a nortriptylinu upraveno.
Amfotericin B:
Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans , žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané
Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci
vyvolané A. fumigatus . Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.
Antikoagulancia:
Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol souběžně s warfarinem. Během souběžné léčby flukonazolem a warfarinem se protrombinový čas prodloužil až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. U pacientů, užívajících antikoagulancia kumarinového typu souběžně s flukonazolem má být protrombinový čas pečlivě monitorován. Může být nezbytné upravit dávku warfarinu.
Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam:
Po perorálním podávání midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými účinky. Souběžné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo 3,7krát AUC midazolamu a 2,2krát jeho poločas. Souběžné podávání flukonazolu 200 mg denně a triazolamu 0,25 mg perorálně zvýšilo 4,4krát AUC triazolamu a 2,3krát jeho poločas. Při souběžné léčbě s flukonazolem byly pozorovány zvýšené a prodloužené účinky triazolamu. Jestliže je u pacientů léčených flukozanolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být příměřeně monitorováni.
Karbamazepin:
Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. V závislosti na koncentraci/účinku může být nezbytná úprava dávky karbamazepinu.
Blokátory kalciového kanálu:
Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.
Celekoxib:
Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg), se zvýšily Cmax a AUC celekoxibu o 68 %, resp. o 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem, může být nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.
Cyklofosfamid:
Kombinovaná léčba flukonazolem a cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Tato kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu.
Fentanyl:
Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a flukonazolu. Mimo to se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Může být nezbytná úprava dávky fentanylu.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy:
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin nebo simvastatin, nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie nebo rabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatininkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatininkinázy nebo je stanovena či se předpokádá myopatie nebo rhabdomyolýza.
Imunosupresiva (tj. cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus):
Cyklosporin:
Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8-násobnému zvýšení AUC cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti na jeho koncentraci.
Everolimus:
Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo ani in vitro studiích , může flukonazol zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus:
Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a p-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.
Takrolimus:
Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na jeho koncentraci.
Losartan:
Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru angiotensin II, který se objevuje v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.
Methadon:
Flukonazol může zvýšit koncentrace methadonu v séru. Může být nezbytná úprava dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
V porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu byly při souběžném podávání flurbiprofenu s flukonazolem zvýšeny Cmax flurbiprofenu o 23 % a AUC o 81 %. Obdobně byly při souběžném podávání farmakologicky účinného isomeru [S-(+)-ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax o 15 % a AUC o 82 % racemického ibuprofenu (400 mg) v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.
Ačkoli to nebylo specificky studováno může flukonazol zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID. Může být nezbytná úprava dávky NSAID.
Fenytoin:
Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Souběžné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC24 o 75 % a Cmin o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxikaci fenytoinem.
Prednison:
Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo k rozvoji akutní adreno-kortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adreno-kortikální nedostatečnosti.
Rifabutin:
Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol i rifabutin.Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.
Sachinavir:
Flukonazol zvyšuje, díky inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici p-glykoproteinu, AUC sachinaviru o přibližně 50% a Cmax o přibližně 55 %. Interakce se sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Může být nezbytná úprava dávky sachinaviru.
Látky obsahující sulfonylmočovinu:
Fukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas souběžně podávaných perorálně sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid, a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení dávky sulfonylmočoviny.
Theofylin:
V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po dobu 14 dnů k 18 % poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeko toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde.
Vinka alkaloidy
Ačkoli studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem na CYP3A4.
Vitamin A
Na základě jednoho hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu all-trans retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích účinků souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které po ukončení léčby flukonazolem odezněly. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.
Vorikonazol (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4):
Souběžné podávání perorálního vorikonazolu (1. den 400 mg po 12 hodinách, poté 200 mg po12 hodinách po dobu 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (1. den 400 mg, poté 200 mg jednou denně po dobu 4 dnů) 8 zdravým mužům vedlo ke zvýšení Cmax vorikonazolu a zvětšení jeho AUCτ průměrně o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %), resp. 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno.V případě, že je vorikonazol užit následně po flukonazolu, je doporučeno sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu.
Zidovudin:
Flukonazol zvyšuje Cmax zidovudinu o 84 % a zvětšuje jeho AUC o 74 % a to díky přibližně 45% snížení clearance perorálně podávaného zinovudinu. Poločas zinovudinu byl navíc po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení dávky zidovudinu.
Azithromycin:
V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen účinek jednorázově podané perorální dávky azithromycinu 1200 mg na farmakokinetiku jednorázově podané perorální dávky flukonazolu 800 mg a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Mezi flukonazolem a azithromycinem nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce.
Perorální kontraceptiva:
Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podávání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly AUC ethinylestradiolu zvýšeny o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)