| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antidotum, (antagonista) antifolátů (především methotrexátu), antianemikum, modulátor účinku 5-fluorouracilu.
ATC kód: V03AF03.
Léčivou látkou přípravku Calcium folinate Teva je N-[p-(-amino-5-formyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4-hydroxy-6-pteridinyl-methylamine)-benzoyl] glutamová kyselina – kyselina folinová (Acidum folinicum, leukovorin, citrovorum faktor, N5-formyl-tetrahydrofolic acid). Jedná se o derivát kyseliny listové. V organizmu dochází k redukci kyseliny listové na tetrahydrolistovou, která je vlastním aktivním koenzymem, přenášejícím aktivované jednouhlíkaté skupiny nutné k výstavbě purinových bází. Deficit tohoto koenzymu – tetrahydrofolátu – vede k zástavě syntézy purinových bází a tím k zástavě tvorby a oprav nukleových kyselin.
K deficitu kyseliny listové dochází v našich zeměpisných podmínkách jen u nemocných s těžkou poruchou trávení – sprue.
Výjimečně se na deficitu může podílet neracionální strava (alkoholici apod.). Nejčastější příčina deficitu je však léčba methotrexátem, a proto je nutno informaci o leukovorinu spojit s informací o methotrexátu.
Methotrexát je cytostatikum ze skupiny antimetabolitů. Do buňky se dostává aktivním transportem podobně jako ostatní foláty (kyseliny listová, dihydrolistová, tetrahydrolistová). V buňce je methotrexát dále metabolizován, dochází k jeho glutamylaci, čímž se zhoršuje jeho zpětná difúze plazmatickou membránou. Dle některých pramenů dochází v nádorových buňkách k intenzivnější glutamylaci, a tedy k větší akumulaci methotrexátu a tím k určité selektivitě působení methotrexátu na nádorové buňky.
Kyseliny listová, tetrahydrolistová a její vápenatá sůl – leukovorin – se dostávají do buňky stejným transportním mechanizmem jako methotrexát. V buňce kompetitivně inhibují účinek methotrexátu, a tedy obnovují syntézu purinových bází a tím tvorbu nukleových kyselin a dělení buněk. Tím je vysvětleno, proč doporučovaná dávka leukovorinu závisí na dávce antifolátu (methotrexátu).
Methotrexát se používá ve velmi rozličném dávkování. Při klasickém nízkém dávkování methotrexátu, ať už jednorázovém nebo dlouhodobém, není leukovorin standardní součástí léčebného schématu. Používá se jen při projevech toxicity methotrexátu. Toxické účinky methotrexátu se nejčastěji projevují poškozením epitelií trávicího traktu (tedy stomatitis či enteritis), méně často poklesem krevního obrazu, poškozením kůže či poškozením jater. Při aplikaci vysokých dávek methotrexátu je leukovorin pravidelnou součástí léčebných schémat.
U mnoha nádorových buněk byla totiž pozorována rezistence proti běžným dávkám methotrexátu. Pro tento projev byla nalezena následující vysvětlení: snížení aktivity membránové pumpy vstřebávající methotrexát, zvýšení aktivity dihydrofolátreduktázy, snížení afinity reduktázy k methotrexátu, snížení glutamylace či zvýšení aktivity mechanizmů odstraňujících methotrexát z buňky. Uvedené poznání vedlo k aplikaci vysokých dávek methotrexátu, které by tyto mechanizmy rezistence měly překonat.
Vysoké dávky methotrexátu také dosahují účinnou cytotoxickou hladinu v mozkomíšním moku.
Princip léčby je následující: vysoká dávka methotrexátu dosáhne účinné koncentrace ve všech buňkách pasivním transportem i při blokádě aktivního transportu či zvýšené eliminaci methotrexátu z buňky. Po dobu vysoké hladiny methotrexátu je zablokována syntéza purinů ve všech buňkách. Rychlost destrukce buněk se zabrzděnou syntézou purinových bazí závisí na rychlosti proliferace buňky a fázi proliferačního cyklu. Methotrexát specificky působí jen na buňky v S fázi. Vzhledem k tomu, že proliferace je rychlejší u nádorových buněk než u normálních buněk somatických, vysoká dávka methotrexátu nejvíce poškozuje nádorové buňky. Pro přežití podstatné části zdravých somatických buněk je nutné, aby po určité době byl vyrušen účinek methotrexátu kalciumfolinátem. Vyrušení účinku methotrexátu leukovorinem se doporučuje 6 až 36 hodin po podání vyšších dávek methotrexátu. Protinádorový účinek methotrexátu je tedy dán dávkou methotrexátu a intervalem mezi podáním methotrexátu a zahájením aplikace leukovorinu. Doporučovaný interval mezi vysokou dávkou methotrexátu a zahájením aplikace leukovorinu (kalciumfolinátu) se dle jednotlivých autorů a schémat liší, pohybuje se však v uvedeném rozmezí 6-36 hodin.
Další účinek kalciumfolinátu, zcela opačného významu než při léčbě methotrexátem, je potenciace účinku fluorouracilu. Účinek fluorouracilu je částečně založen na blokádě enzymu thymidilátsyntetázy. Ten je nezbytný pro syntézu DNA. Metabolit fluorouracilu, 5-fluoro-2-deoxyuridinmonofosfát a metabolit kalciumfolinátu, 5, 10-methylen-tetrafolát tvoří kovalentní komplex a ten blokuje aktivitu thymidilátsyntetázy. Kalciumfolinát podaný před aplikací fluorouracilu zvýší v buňce koncentraci komponenty nutné k cytostatickému účinku fluorouracilu a tím zvýší jeho účinnost.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)