salt:hasText
| - Na experimentálních modelech nebyl mykofenolát-mofetil tumorigenní. Nejvyšší studovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 – 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců v perorálních dávkách až 20 mg/kg/den. Systémová expozice v této dávce je 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 – 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů vyvolaly perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) u potomků při nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce byla přibližně 0,5x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.
V teratologických studiích se vyskytla resorpce plodu a malformace u potkanů (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v dávce 6 mg/kg/den a u králíků (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie) v dávce 90 mg/kg/den, bez příznaků toxicity pro matku. Systémová expozice na této úrovni je přibližně ekvivalentní či nižší než 0,5-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den (viz bod 4.6).
V toxikologických studiích provedených s mykofenolát-mofetilem u potkanů, myší, psů a opic byly primárními zasaženými orgány hematopoetický a lymfoidní systém. Tyto účinky se projevily při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučené dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice v doporučených dávkách. U opic byly při nejvyšší dávce (systémová expozice byla ekvivalentní nebo vyšší než klinická expozice) pozorovány též gastrointestinální a renální účinky odpovídající dehydrataci. Neklinický profil toxicity mykofenolát-mofetilu zřejmě odpovídá nežádoucím účinkům pozorovaným v humánních klinických studiích, které nyní poskytují údaje o bezpečnosti s vyšší relevancí pro populaci pacientů (viz bod 4.8).
(cs)
|