| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a jeho nízké extrapyramidové nežádoucí účinky ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány právě této kombinaci s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Norkvetiapin má též vysokou afinitu k noradrenalinovému přenašeči („norepinephrine transporter“ - NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mezolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie
Výsledky tří placebem kontrolovaných klinických studií u pacientů se schizofrenií, jimž byly podávány různé dávky kvetiapinu, neprokázaly žádné rozdíly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem ve výskytu EPS nebo současném užívání anticholinergik. Placebem kontrolovaná klinická studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozmezí od 75 do 750 mg/den neprokázala žádný nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu IR (s okamžitým uvolňováním) při prevenci relapsů schizofrenie nebyla v zaslepených klinických studiích ověřena. V otevřených klinických studiích pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržení klinického zlepšení během pokračovací léčby u pacientů, kteří vykazovali odpověď na počáteční dávku, což svědčí o určité dlouhodobé účinnosti.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly hodnoceny dávky kvetiapinu do 800 mg/den pro léčbu středně závažných až závažných manických epizod. Ve dvou studiích byl kvetiapin podáván v monoterapii a ve dvou ostatních v kombinaci s lithiem nebo divalproexem. Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výskytu ESP nebo současném užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo.
V léčbě středně závažných až závažných manických epizod ve dvou studiích hodnotících monoterapii kvetiapinem prokázal kvetiapin významně vyšší účinnost než placebo ve snížení manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici žádné údaje z dlouhodobých studií o účinnosti kvetiapinu při prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u středně závažných až závažných manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; kombinovaná léčba však byla dobře snášena. Údaje prokázaly aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu.
Medián střední hodnoty dávky v posledním týdnu u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, byl přibližně 600 mg/den a u cca 85 % reagujících pacientů se pohyboval v rozmezí 400 to 800 mg/den.
Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl velikosti účinku dávky u pacientů, jimž bylo podáno 300 mg/den kvetiapinu IR oproti těm, kteří obdrželi 300 mg/den.
V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů, kteří reagovali na podávání kvetiapinu IR v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána jeho dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin významně účinnější ve srovnání s placebem v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem ve srovnání s převedením na lithium, výsledky ukazují, že převedení na lithium nesouvisí s prodlužením času do rekurence epizody.
Klinické studie prokázaly, že je kvetiapin účinný při léčbě schizofrenie a mánie, je-li podáván dvakrát denně, přestože farmakokinetický poločas kvetiapinu je asi 7 hodin. Tento poznatek byl potvrzen i údaji ze studie, v níž bylo prováděno vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), která prokázala, že se kvetiapin váže na receptory 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích schizofrenie a bipolární mánie byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů obdobná jako u placeba (schizofrenie: kvetiapin 7,8 % vs. placebo 8,0 %; bipolární porucha: kvetiapin 11,2 % vs. placebo 11,4 %). Vyšší míra extrapyramidových příznaků byla u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem pozorována v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu ve srovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích depresivní nemoci činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu XR (s prodlouženým muvolňováním) ve srovnání s 3,2 % u placeba. V krátkodobé placebem kontrolované monoterapeutické studii u starších pacientů s depresivní poruchou činila úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u kvetiapinu a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i depresivní poruchy nepřesáhla incidence individuálních nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidová porucha, tremor, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) v žádné léčebné skupině 4 %.
V krátkodobých (od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den) činil průměrný váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem od 0,8 kg u dávky 50 mg denně do 1,4 kg u dávky 600 mg denně (u dávky 800 mg denně byl váhový přírůstek nižší) ve srovnání s přírůstkem o 0,2 kg u pacientů užívajících placebo. Podíl kvetiapinem léčených pacientů s váhovým přírůstkem ≥7 % tělesné hmotnosti se pohyboval od 5,3 % u dávky 50 mg denně až do 15,5 % u dávky 400 mg denně (u dávek 600 a 800 mg denně byly váhové přírůstky nižší) v porovnání s 3,7 % u pacientů užívajících placebo.
V dlouhodobějších studiích prevence relapsu byla otevřená část studií (od 4 do 36 týdnů), během které byli pacienti léčeni kvetiapinem, následována částí, v níž byli pacienti randomizováni do skupiny kvetiapinu nebo placeba. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů léčených kvetiapinem 2,56 kg během otevřené fáze a 3,22 kg ve 48. týdnu po randomizaci. Ve srovnání s výchozím stavem (počátek otevřené části) činil váhový přírůstek u pacientů užívajících placebo 2,39 kg během otevřené fáze a 0,89 kg ve 48. týdnu po randomizaci.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacientoroků ve skupině pacientů léčených kvetiapinem vyšší než u pacientů užívajících placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, činila incidence alespoň jednoho výskytu posunu v počtu neutrofilů <1,5 x 109/l u pacientů léčených kvetiapinem 1,9 %, ve srovnání s 1,3 % u skupiny placeba. Výskyt posunu k >0,5-<1,0 x 109/l byl stejný (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem i pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109//l incidence alespoň jednoho posunu v počtu neutrofilů na <1,5 x 109/l byla 2,9 %, a na <0,5 X 109/l byla 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.
Léčba kvetiapinem souvisela se snížením hladiny hormonů štítné žlázy, které bylo závislé na dávce. Výskyt posunů v TSH byl 3,2 % u pacientů léčených kvetiapinem vs. 2,7 % u placeba. V těchto studiích byl výskyt oboustranných, potenciálně klinicky významných posunů T3 nebo T4 a TSH vzácný a zjištěné změny v hladinách hormonů štítné žlázy nesouvisely s klinicky symptomatickou hopothyreózou.
Snížení hladiny celkového a volného T4 bylo nejvyšší během prvních šesti týdnů léčby kvetiapinem. Při dlouhodobé léčbě nedocházelo k žádnému dalšímu poklesu. Zhruba 2/3 všech případů ukončení léčby kvetiapinem souviselo se zvratem účinků na celkový a volný T4, a to bez ohledu na délku léčby.
Katarakty/opacita oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs. risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšenou mírou opacity oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) (u pacientů léčených alespoň 21 měsíců).
Děti a dospívající (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii hodnotící mánii byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu (800 mg/den) nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené pokračovací fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz bod 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii hodnotící monoterapii u dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii hodnotících monoterapii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií hodnotící schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobých klinických studiích u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty indexu tělesné hmotnosti (BMI) pokládán za měřítko klinicky významné změny; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)