| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotensinu II, kód ATC: C09CA01
Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1). Angiotensin II je účinný vasokonstriktor a primární aktivní hormon systému renin/angiotensin. Představuje důležitý faktor v patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1 nacházející se v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvině, ledvinách a srdci), čímž dochází k několika důležitým biologickým pochodům, včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalu.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje receptory jiných hormonů nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Kromě toho losartan ani neinhibuje ACE (kinázu II) – enzym degradující bradykinin. Z toho důvodu nehrozí potenciace nežádoucích účinků mediovaných bradykininem.
Při podání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I přes tyto zvýšení se antihypertenzní aktivita a potlačení koncentrace aldosteronu v plazmě udrží, což poukazuje na efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po přerušení léčby losartanem se hladiny PRA a angiotensinu II vrátily do tří dnů na výchozí hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají výrazně vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10 až 40krát aktivnější než losartan na základě srovnání váha-váha.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům se střední až mírnou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Při měřeních krevního tlaku 24 hodin od podání dávky ve srovnání s hodnotami naměřenými 5–6 hodin od podání dávky bylo prokázáno snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo 70–80 % efektu pozorovaného 5–6 hodin od podání dávky.
Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). I přes značné snížení krevního tlaku neovlivnil losartan klinicky významně srdeční frekvenci.
Losartan má stejnou efektivitu u mužů a žen i mladších (méně než 65 let) a starších pacientů s hypertenzí.
Studie LIFE
Studie Intervence losartanem za účelem cílové redukce hypertenze (LIFE) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná studie na 9 193 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypetrofií levé komory prokázanou pomocí EKG. Pacienti byli randomizováni do skupin, které užívaly jednou denně losartan 50 mg nebo jednou denně atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen cílový tlak (<140/90 mmHg), přidal se do medikace nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a v případě potřeby se zvýšila dávka losartanu nebo atenololu na 100 mg jednou denně. V případě potřeby se přidávala jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, pomocí kterých se dosáhl cílový krevní tlak.
Průměrná délka následného sledování byla 4,8 roku.
Primárním cílem byly kombinované údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě měřené snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, na mrtvici a infarkt myokardu. Krevní tlak se v obou skupinách významně snížil na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ve srovnání s atenololem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% konfidenční interval 0,77–0,98) u pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. Tento rozdíl připadal zejména na snížení incidence mrtvice. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice ve srovnání s atenololem o 25 % (p = 0,001, 95% konfidenční interval 0,63–0,89). Frekvence úmrtí z kardiovaskulárních příčin a na infarkt myokardu se mezi léčenými skupinami výrazně nelišily.
Rasa
Ve studii LIFE bylo u pacientů černé pleti léčených losartanem popsáno vyšší riziko dosažení primárního kombinovaného cílového parametru, tzn. kardiovaskulární události (např. infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárních příčin) a zejména mrtvice než u pacientů černé pleti léčených atenololem. Z toho důvodu se výsledky zjištěné srovnáním losartanu s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu netýkají pacientů černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory.
Studie RENAAL
Studie Redukce cílových parametrů v NIDDM pomocí antagonisty receptoru angiotensinu II losartanu
RENAAL byla kontrolovaná klinická studie prováděná celosvětově na 1 513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů se léčilo losartanem.
Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek přípravku Arionex, který se přípravku kromě výhod vyplývajících ze snížení krevního tlaku připisuje.
Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem v rozmezí 1,3–3,0 mg/dl se randomizovali do skupin, ze kterých v jedné
dostávali 50 mg losartanu jednou denně (v případě potřeby v titrované dávce), podle odezvy v krevním tlaku, nebo do skupiny s placebem při konvenční antihypertenzní léčbě vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II.
Zkoušející byli požádání o titraci studovaného léku na 100 mg denně v případě potřeby. 72 % pacientů bralo dávku 100 mg denně po většinu času. Jiné antihypertenzní léky (diuretika, antagonisté vápníkových kanálů, blokátory alfa a beta receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na potřebách obou skupin. Pacienti byli sledování až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).
Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný cíl zdvojnásobení sérové hladiny sérového kreatininu – renálního selhání posledního stádia (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrt.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) vedla ve srovnání s placebem (359 událostí) k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. U následujících individuálních a kombinovaných součástí primárního cílového bodu výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika renálního selhání posledního stádia (p = 0,002); 19,9% snížení rizika renálního selhání posledního stádia nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo renálního selhání posledního stádia (p = 0,01).
Celková mortalita se mezi dvěmi léčenými skupinami významně nelišila.
V této studii byl losartan snášen obecně dobře, co dokazuje také frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.
Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE prováděné více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem v primárním cílu dlouhodobé změny renálních funkcí. Zjištění studie ELITE I, ve které losartan ve srovnání s kaptoprilem snižoval riziko mortality, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II. Tato je popsána v následujícím textu.
Ve studii ELITE II byl srovnáván losartan při podávání 50 mg jednou denně (úvodní dávka 12,5 mg zvýšena na 25 mg a poté 50 mg jednou denně) s kaptoprilem podávaným v dávce 50 mg třikrát denně (úvodní dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie byla celková mortalita.
V této studii se sledovalo 3 152 pacientů se srdečným selháním (třída NYHA II – IV) po dobu téměř dva roky (medián: 1,5 roku), aby se zjistilo, jestli je losartan ve srovnání s kaptoprilem účinnější při snižování celkové mortality. V primárním cílovém parametru se nezjistil statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snižování celkové mortality.
V obou klinických studiích kontrolovaných srovnávaným přípravkem (ne placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu ve srovnání s kaptoprilem lepší. Parametr se stanovil na základě významně nižší frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí a významně nižší frekvence výskytu kašle.
Ve studii ELITE II byla u malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečným selháním), kteří užívali jako základní přípravek beta-blokátory, pozorována zvýšená mortalita.
Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní efekt losartanu byl potvrzen v klinické studii, které se účastnilo 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let s hmotností > 20 kg a velikostí glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg a < 50 kg užívali denně 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu. Pacienti s hmotností > 50 kg užívali denně 5, 50 nebo 100 mg losartanu. Po třech týdnech vedlo podávání losartanu jednou denně ke snížení diastolického krevního tlaku v rozsahu závislém na dávce.
Celkově byla prokázána odpověď v závislosti na dávce. Vztah závislosti na dávce byl velmi výrazný při srovnání skupiny s nízkou dávkou se skupinou se střední dávkou (doba I: -6,2 mmHg proti -11,65 mmHg), byl ale snížen při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (doba I: -11,65 mmHg proti -12,21 mmHg). Nejmenší zkoumané dávky, 2,5 mg a 5 mg, odpovídající průměrné denní dávce 0,07 mg/kg neposkytovaly dle výsledků konzistentní antihypertenzní efektivitu.
Tyto výsledky se potvrdily v době II studie, kdy se po třech týdnech léčby pacienti randomizovali do skupin pokračování léčbou losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší u skupiny se střední dávkou (6,70 mmHg u střední dávky proti 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup diastolického krevního tlaku byl stejný u pacientů užívajících placebo a u pacientů, kteří nadále užívali losartan v nejnižší dávce, co opět naznačovalo, že nejnižší dávka neměla v jednotlivých skupinách významný antihypertenzní efekt.
Dlouhodobý vliv losartanu na růst, pubertu a obecný vývoj nebyl zkoumán. Dlouhodobá účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství snížit kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyla také zjišťována.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)