| salt:hasText
| - Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči
Farmakokinetické vlastnosti fludarabin-fosfátu byly studovány po intravenózním podání rychlé bolusové injekce a po rychlé a krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP) u pacientů s maligním onemocněním.
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 μM na konci infuze. Během 5-denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Post-maximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.
Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.
Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce.
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Studie s vyvažováním přídavnou hmotností s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Jelikož u jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.
Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu
2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Fludarabin-trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány přibližně za 4 hodiny po aplikaci a vykazovaly značné rozdíly s mediánem nejvyšší koncentrace přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.
Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)