| salt:hasText
| - Farmakokinetika intravenózní aplikace itrakonazolu byla studována u zdravých subjektů a pacientů po jednorázovém a opakovaném podání a u zvláštních skupin pacientů po jednorázovém podání.
Dávkovací schéma činilo: jednohodinová infuze 200 mg 2x denně 1. a 2. den léčby následovaná jednohodinovou infuzí 200 mg 1x denně 3. až 7. den.
Jedna intravenózní dávka 200 mg itrakonazolu obsahuje 8 g hydroxypropylbetadexu ke zvýšení solubility itrakonazolu. Farmakokinetické profily obou složek jsou popsány níže (viz Itrakonazol; Zvláštní skupiny pacientů, Ledvinové poškození, Hydroxypropylbetadex).
Itrakonazol
Obecná farmakokinetická charakteristika
Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo na konci jednohodinové infuze.
Itrakonazol je podroben rozsáhlé jaterní metabolizaci na četné metabolity. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který vykazuje in vitro srovnatelný antimykotický účinek s itrakonazolem. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou přibližně dvojnásobné než u nezměněného léčiva. Farmakokinetické chování itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje kumulaci v plazmě po opakovaném podání. Rovnovážného stavu itrakonazolu je dosaženo po čtvrté a hydroxy-itrakonazolu po sedmé intravenózní dávce. Průměrné hodnoty cmax po čtyřech intravenózních dávkách 200 mg zdravým subjektům činily u itrakonazolu 3 021 ng/ml a hydroxy-itrakonazolu 1 450 ng/ml, zatímco cmin činily 523 ng/ml a 959 ng/ml.
Střední plazmatická clearance itrakonazolu po intravenózní aplikaci činí 278 ml/min. Střední výsledný biologický poločas itrakonazolu v rovnovážném stavu činí přibližně 35 hodin.
Distribuce
Většina itrakonazolu přítomného v plazmě je vázána na plazmatické proteiny (99,8 %), hlavní vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Itrakonazol vykazuje rovněž značnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu přítomného v plazmě se vyskytuje ve volné formě. Itrakonazol je distribuován do rozsáhlého kompartmentu (( 700 l) a extenzivně distribuován do tkání: koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech byly nalezeny 2 - 3x vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a vychytávání v keratinových tkáních, zvláště v kůži bylo až 4x vyšší. Poměr hodnot v mozku a plazmě byl přibližně 1.
Metabolismus
Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu itrakonazolu, je CYP 3A4. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s itrakonazolem.
Vylučování
Renální exkrece itrakonazolu a účinného metabolitu hydroxy-itrakonazolu představuje méně než 1 % intravenózní dávky. Po perorálním podání se exkrece nezměněného léčiva stolicí pohybuje mezi 3 - 18 % dávky. Itrakonazol je vylučován zejména ve formě neúčinných metabolitů močí (35 %) a stolicí (54 %) do jednoho týdne po perorálním podání.
Zvláštní skupiny pacientů
Jaterní poškození
Studie zabývající se použitím intravenózního itrakonazolu u pacientů s jaterním poškozením nebyly provedeny. Itrakonazol je metabolizován převážně játry. Jednotlivá perorální dávka (tobolka 100 mg) byla podána dvanácti pacientům s cirhózou a šesti zdravým kontrolním subjektům; cmax, AUC a výsledný biologický poločas itrakonazolu byly u obou skupin měřeny a porovnány. Střední cmax itrakonazolu byla u pacientů s cirhózou významně snížena (o 47 %). Střední eliminační poločas byl prodloužen ve srovnání se subjekty bez jaterního poškození (37 vs 16 hodin). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u cirhotických pacientů a zdravých subjektů. U cirhotických pacientů nejsou k dispozici údaje během dlouhodobého užívání itrakonazolu (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Ledvinové poškození
Nízká frakce (< 1 %) intravenózní dávky itrakonazolu je vylučována nezměněna do moči.
Po jednorázové intravenózní dávce byly výsledné biologické poločasy itrakonazolu u pacientů s mírným (CrCl 50 - 79 ml/min, středně závažným (CrCl 20 - 49 ml/min) a závažným ledvinovým poškozením (CrCl < 20 ml/min) podobné jako u zdravých subjektů (v rozmezí 42 - 49 hod u pacientů s ledvinovým poškozením vs 48 hod u zdravých jedinců). Na základě AUC byla obecná expozice itrakonazolu snížena u pacientů se středně závažným ledvinovým poškozením průměrně o 30 % a závažným ledvinovým poškozením průměrně o 40 % ve srovnání se subjekty s normálními ledvinovými funkcemi.
Údaje o dlouhodobé léčbě itrakonazolem u pacientů s ledvinovým poškozením nejsou k dispozici. Dialýza nemá účinek na biologický poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz rovněž body 4.2 Dávkování a způsob podání, 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Hydroxypropylbetadex
U pacientů s normálními ledvinovými funkcemi vykazuje hydroxypropylbetadex, složka obsažená v intravenózní lékové formě, krátký biologický poločas 1 až 2 hodiny a po aplikaci denních dávek nevykazuje kumulaci. U zdravých subjektů a pacientů se střední až závažnou ledvinovou nedostatečností je většina dávky 8 g hydroxypropylbetadexu vylučována močí. Po jednorázové intravenózní dávce 200 mg itrakonazolu byla clearance hydroxypropylbetadexu snížena u subjektů s ledvinovým poškozením s výslednou vyšší expozicí hydroxypropylbetadexu. U subjektů s mírným, středním a závažným ledvinovým poškozením, byly hodnoty biologického poločasu zvýšeny oproti normálním hodnotám, dvoj, čtyř a šestinásobně. Opakované infuze mohou u těchto pacientů způsobit do dosažení rovnovážného stavu kumulaci hydroxypropylbetadexu. Hydroxypropylbetadex je odstraňován hemodialýzou.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)