| salt:hasText
| -
Farmakoterapeutická skupina: Selektivní modulátor estrogenních receptorů.
ATC kód: G03XC01.
Raloxifen jako selektivní modulátor estrogenních receptorů (selective estrogen receptor modulator, SERM) má selektivně agonistické nebo antagonistické účinky v tkáních citlivých na estrogen. Působí jako agonista na kosti a částečně na metabolismus cholesterolu (snižuje celkový a LDL cholesterol), nemá však vliv na hypotalamus nebo na tkáň dělohy a prsů.
Biologické účinky raloxifenu, stejně jako účinky estrogenů, jsou zprostředkovány vysokou afinitou vazby na estrogenní receptory a regulací exprese genů. Tato vazba má za následek rozdílnou expresi mnohočetných estrogenem regulovaných genů v různých tkáních. Současné údaje ukazují na to, že estrogenní receptor může regulovat genovou expresi minimálně dvěma odlišnými cestami, které jsou vazbově, tkáňově a/nebo genově specifické.
a) Účinky na skelet
Pokles hladin estrogenu, který nastává v menopauze, způsobuje významné zvýšení kostní resorpce, úbytku kostní hmoty a zvýšení rizika fraktur. Úbytek kostní hmoty je rychlý zejména v prvních 10 letech po menopauze, kdy není kompenzační nárůst formování kosti schopen udržet krok s resorpčními úbytky. Další rizikové faktory, které mohou způsobit rozvoj osteoporózy, zahrnují časnou menopauzu, osteopenii (nejméně 1 SD pod maximem kostní hmoty), štíhlou stavbu těla, bělošský nebo asijský etnický původ a výskyt osteoporózy v rodinné anamnéze. Substituční léčba obecně upravuje nadměrnou resorpci kosti. U žen po menopauze, které mají osteoporózu, snižuje raloxifen výskyt vertebrálních fraktur, chrání kostní hmotu a zvyšuje minerální hustotu kostí (bone mineral density, BMD).
Vzhledem k těmto rizikovým faktorům je prevence osteoporózy raloxifenem indikována u žen do deseti let po menopauze s BMD páteře mezi 1,0 a 2,5 SD pod průměrnou hodnotou u normální mladé populace s přihlédnutím k jejich vysokému celoživotnímu riziku osteoporotických fraktur. Rovněž je raloxifen indikován k léčbě osteoporózy nebo prokázané osteoporózy u žen s BMD páteře 2,5 SD pod průměrnou hodnotou u normální mladé populace a/nebo s vertebrální frakturou bez ohledu na BMD.
I) Incidence zlomenin: Ve studii, které se účastnilo 7 705 žen po menopauze s průměrným věkem 66 let s osteoporózou nebo s osteoporózou a frakturou, redukovala tříletá terapie raloxifenem incidenci vertebrálních fraktur o 47 % (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p < 0,001) u žen s osteoporózou a o 31 % (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p < 0,001) u žen s osteoporózou a frakturou. Čtyřicetpět žen s osteoporózou nebo 15 žen s osteoporózou a frakturou by bylo potřeba léčit raloxifenem 3 roky, aby se zabránilo jedné nebo více vertebrálním frakturám. Terapie raloxifenem během 4 let redukovala incidenci vertebrálních fraktur o 46 % (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) u pacientek s osteoporózou a o 32 % (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u pacientek s osteoporózou a frakturou. Ve čtvrtém roku raloxifen redukoval riziko nových vertebrálních fraktur o 39 % (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Účinek na nevertebrální fraktury nebyl prokázán. Od čtvrtého do osmého roku bylo pacientkám umožněno současně užívat bifosfonáty, kalcitonin a fluoridy a všechny ženy v této studii užívaly doplňky vápníku a vitamínu D.
Ve studii RUTH byl jako sekundárný koncový ukazatel sledován výskyt klinicky potvrzených fraktur. Raloxifen snížil výskyt vertebrálních fraktur o 35 % v porovnání s placebem (HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Tyto výsledky mohly být ovlivněny rozdíly ve výchozích hodnotách BMD a vertebrálních fraktur. Mezi léčenými skupinami nebyl zjištěn rozdíl v incidenci nových nevertebrálních fraktur. Během celého trvání studie bylo dovoleno současně používat jiné přípravky s účinky na kostní metabolismus.
II) Minerální hustota kostí (BMD): Během dvouleté léčby byl posuzován účinek raloxifenu podávaného jedenkrát denně ženám po menopauze ve věku do 60 let, které podstoupily hysterektomii nebo měly dělohu ponechánu. Ženy byly 2 až 8 let po menopauze. Tři klinické studie zahrnovaly 1 764 žen po menopauze, které byly léčeny raloxifenem a vápníkem nebo placebem a vápníkem. Jedné z těchto studií se účastnily ženy, které předtím podstoupily hysterektomii. Raloxifen, ve srovnání s placebem, způsobil značné zvýšení hustoty kostí v oblasti kyčlí a páteře, stejně tak i v celém těle. Tento nárůst BMD byl obecně 2% v porovnání s placebem. Podobný nárůst BMD byl pozorován v populaci, která užívala raloxifen až 7 let. Ve studiích zaměřených na prevenci bylo během terapie raloxifenem zaznamenáno následovné percentuální snížení a zvýšení BMD: pro páteř 37% snížení a 63% zvýšení; a pro oblast kyčlí 29% snížení a 71% zvýšení.
III) Kinetika vápníku: Kostní remodelaci a metabolismus vápníku ovlivňuje raloxifen i estrogen podobně. Užívání raloxifenu bylo spojeno se snížením resorpce kostí a průměrným pozitivním posunem v rovnováze vápníku o 60 mg denně, primárně způsobeným snížením ztrát vápníku močí.
IV) Histomorfometrie (kvalita kostí): Ve studii porovnávající raloxifen s estrogenem byla kost u pacientek léčených jedním nebo druhým lékem histologicky normální, bez známek poruchy mineralizace, vláknité kosti nebo fibrózy kostní dřeně.
Raloxifen snižuje kostní resorpci; tento účinek na kost se projevuje snížením hladiny markerů kostní remodelace v séru a moči, snížením kostní resorpce vyplývající ze studií kinetiky radioizotopu vápníku, zvýšením BMD a snížením incidence fraktur.
b) Účinky na metabolismus tuků a kardiovaskulární riziko
Klinické studie ukázaly, že denní dávka 60 mg raloxifenu značně snížila celkový cholesterol (o 3 až 6 %) a LDL cholesterol (o 4 až 10 %). Největší pokles byl zaznamenán u žen s vysokou výchozí hladinou cholesterolu. Koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů se významně nezměnila. Po 3 letech léčby raloxifenem klesla hladina fibrinogenu (6,71 %). Ve studii zaměřené na léčbu osteoporózy musela být léčba hypercholesterolémie započata u významně nižšího počtu pacientek léčených raloxifenem ve srovnání s placebem.
U pacientek zahrnutých ve studii zaměřené na léčbu osteoporózy neovlivnila terapie raloxifenem během 8 let riziko kardiovaskulárních příhod. Podobně ve studii RUTH raloxifen ve srovnání s placebem neovlivňoval incidenci infarktu myokardu, hospitalizace při akutním koronárním syndromu, mozkové příhody nebo celkové mortality, včetně celkové kardiovaskulární mortality (zvýšení rizika fatální mozkové příhody viz bod 4.4).
Relativní riziko venózních tromboembolických příhod pozorovaných během léčby raloxifenem bylo 1,60 (CI 0,95; 2,71) v porovnání s placebem a 1,0 (CI 0,3; 6,2) v porovnání s estrogeny nebo hormonální substituční terapií. Riziko tromboembolických příhod bylo nejvyšší během prvních čtyř měsíců léčby.
c) Účinky na endometrium a pánevní dno
V klinických studiích raloxifen nestimuloval endometrium dělohy po menopauze. V porovnání s placebem nebylo užívání raloxifenu spojeno se špiněním nebo krvácením nebo hyperplazií endometria. Bylo posuzováno téměř 3 000 vyšetření transvaginálním ultrazvukem (transvaginal ultrasound, TVU) u 831 žen ze všech skupin dávkování. Tloušťka endometria u žen léčených raloxifenem byla neodlišitelná od placeba. Po 3 letech léčby bylo pomocí transvaginálního ultrazvukového vyšetření pozorováno zvětšení tloušťky endometria o alespoň 5 mm u 1,9 % z 211 žen léčených 60 mg raloxifenu denně v porovnání se 1,8 % z 219 žen, kterým bylo podáváno placebo. Se zřetelem na výskyt krvácení z uteru nebyly žádné rozdíly mezi skupinou s raloxifenem a skupinou s placebem.
Biopsie endometria provedené po 6měsíční léčbě raloxifenem 60 mg denně prokázaly u všech pacientek neproliferativní endometrium. Kromě toho ve studii s 2,5násobnou doporučenou denní dávkou raloxifenu nebyla prokázána žádná proliferace endometria a zvětšení objemu uteru.
Ve studii zaměřené na léčbu osteoporózy byla tloušťka endometria kontrolována v ročních intervalech u podskupiny pozorované populace (1 644 pacientek) po dobu 4 let. Výsledky měření tloušťky endometria se po 4 letech léčby raloxifenem nelišily od počátečních hodnot. U pacientek léčených raloxifenem v porovnání s placebem nebyly žádné rozdíly v incidenci vaginálního krvácení (špinění) nebo vaginálního výtoku. Méně pacientek léčených raloxifenem ve srovnání s placebem potřebovalo chirurgický výkon z důvodu prolapsu uteru. Údaje o bezpečnosti po třech letech léčby raloxifenem svědčí o tom, že při léčbě raloxifenem nedochází k vyššímu výskytu ochabnutí pánevního dna a operačních výkonů v oblasti pánevního dna.
Raloxifen po 4 letech nezvyšoval riziko vzniku karcinomu endometria a ovarií. U žen po menopauze, kterým byl podáván raloxifen po dobu 4 let, byly hlášeny nezhoubné polypy endometria u 0,9 % žen v porovnání s 0,3 % žen, které užívaly placebo.
d) Účinky na tkáň prsu
Raloxifen nestimuluje tkáň mléčné žlázy. Během všech placebem kontrolovaných studií se raloxifen neodlišoval od placeba, co se týká frekvence výskytu a závažnosti symptomů týkajících se prsu (bez výskytu otoků, citlivosti a bolesti prsu).
Během 4leté studie zaměřené na léčbu osteoporózy (zahrnující 7 705 pacientek) léčba raloxifenem v porovnání s placebem redukovala celkové riziko rakoviny prsu o 62 % (RR 0,38; CI 0,21; 0,69), riziko invazivní rakoviny prsu o 71 % (RR 0,29; CI 0,13; 0,58) a riziko invazivního karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) o 79 % (RR 0,21; CI 0,07; 0,50). Raloxifen nemá vliv na riziko vzniku karcinomu prsu s negativním ER. Tato pozorování podporují závěr, že raloxifen nemá žádný vnitřní estrogenní agonistický účinek na tkáň prsu.
e) Účinky na kognitivní funkce
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kognitivní funkce.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)