| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika; diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, N‑desalkyl-�kvetiapin (norkvetiapin), reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N‑desalkyl-�kvetiapin (norkvetiapin) vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) kvetiapinu oproti typickým antipsychotikám jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2- receptorům. Kromě toho N-desalkylkvetiapin (norkvetiapin) má vysokou afinitu k transportéru pro noradrenalin (NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin (norkvetiapin) mají také vysokou afinitu k histaminovým a (1 - adrenergním receptorům a nižší afinitu k (2 - adrenergním a 5HT1A serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá významnější afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná úniková odpověď. Blokuje také účinek dopaminových agonistů, měřeno buď podle chování nebo elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemický index blokády D2-receptorů.
V preklinických testech predikce EPS, je kvetiapin odlišný od standardních antipsychotik a má atypický profil. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje supersensitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin vyvolává jen slabou katalepsii v dávkách účinných na blokádu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin při dlouhodobém podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoli nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonické riziko (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií, užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly mezi skupinami pacientů léčených kvetiapinem a placebem zjištěny rozdíly ani v incidenci EPS, ani v potřebě současného podávání anticholinergik. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75-750 mg/den neprokázala nárůst incidence EPS nebo potřeby současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny na monoterapii a 2 na kombinovanou léčbu s lithiem nebo valproátem sodným, nebyly mezi skupinami subjektů léčenými kvetiapinem a placebem nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo potřebě současného užívání anticholinergik.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů trpících psychózou spojenou s demencí nebyla incidence cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacientů/rok ve skupině pacientů léčených kvetiapinem vyšší než ve skupině pacientů léčených placebem.
Ve dvou studiích kvetiapinu, používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod, vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu při prevenci následných manických nebo depresivních epizod nejsou k dispozici. Údaje o současném podávání kvetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Průměrná nejčastější dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí 400 až 800 mg/den.
Ve čtyřech klinických studiích s dobou trvání 8 týdnů, provedených na pacientech se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami při bipolárních poruchách typu I a II bylo prokázáno, že účinky Quetinapine IR v dávkách 300 mg a 600 mg jsou významně vyšší než ve skupině subjektů léčených placebem, měřeno relevantními endpointy: průměrné zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Mezi subjekty dostávajícími dávku 300 mg a 600 mg Quetinapine IR nebyly zjištěny rozdíly ve velikosti účinku.
V pokračující fázi u dvou z těchto klinických studií bylo ukázáno, že dlouhodobá léčba pacientů odpovídajících na Quetiapine IR 300 nebo 600 mg je, v porovnání s placebovou skupinou, účinná na symptomy deprese, ale nikoli na symptomy mánie.
Ve dvou studiích, které hodnotily účinnost kvetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady při prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními a smíšenými epizodami, se kombinace kvetiapinu se stabilizátory nálady ukázala jako účinnější než monotrapie samotnými stabilizátory nálady na prodloužení doby do recidivy kterékoli náladové epizody (manické, smíšené, depresivní). Při této studii byl kvetiapin podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), pomocí níž bylo identifikováno, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2-receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
Dlouhodobá účinnost kvetiapinu na prevenci relapsů nebyla v zaslepených klinických studiích ověřena. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný na udržování klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, u nichž se projevila odpověď na počáteční léčbu, což naznačuje možnost dlouhodobé účinnosti.
V placebem kontrolované klinické studii při užití monoterapie u pacientů se základním počtem neutrofilů ≥1,5×109/l, incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů <1,5×109/l byla 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5×109/l), incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů <0,5×109/l byla 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů léčených placebem, a incidence ≥0,5 až <1,0×109/l byla 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů léčených placebem.
Děti a adolescenti (10-17 let)
Účinnost a bezpečnost přípravku kvetiapin byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800mg/den) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s přípravkem kvetiapin dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10 17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)