| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné antineoplatické látky
ATC kód: L01XX19.
Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoisomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoisomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.
In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P‑glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.
Klinické údaje
V monoterapii: do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů v třítýdenním dávkovacím režimu s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala chemoterapie s 5‑fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.
Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba
Irinotekan versus 5FU
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
n = 183
Podpůrná léčba
n = 90
Hodnoty p
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
n = 127
5FU
n = 129
Hodnoty p
Přežití 6 měsíců bez progrese (%)
NA
NA
33,5*
26,7
p = 0,03
Přežití 12 měsíců (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,0351
Střední doba přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30% a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m2 v 90 minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinované léčbě: do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dosud neléčených nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán irinotekan hydrochlorid trihydrát v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové nitrožilní infuzi) a 5-fluorouracilem (400 mg/m2 jako nitrožilní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající nitrožilní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan hydrochlorid trihydrát v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové nitrožilní infuze) a poté 5-fluorouracilu (2300 mg/m2 ve 24hodinové nitrožilní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.
Kombinované režimy
(n = 198)
Týdenní schéma
(n = 50)
Schéma každé 2 týdny
(n =148)
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan hydrochlorid trihydrát
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědí (%)
40,8*
23,1 *
51, 2*
28,6 *
37,5 *
21,6*
hodnota p
p < 0,001
p = 0,045
p = 0,005
Střední doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
hodnota p
p < 0,001
NS
p = 0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
hodnota p
NS
p = 0,043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6.7
8.5
5.6
hodnota p
p < 0,001
NS
p = 0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
hodnota p
p = 0,0014
NS
p < 0,001
Střední doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
hodnota p
p = 0,028
NS
p = 0,041
5FU : 5-fluorouracil
FA : kyselina folinová
NS : nevýznamný
*: Analýza populace dle protokolu
Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4% pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (( 0,5x109/l) byla 5,8% při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p = 0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nevýznamně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.
Irinotekan v kombinaci s cetuximabem
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u nichž v nedávné době selhala léčba irinotekanem včetně cytotoxické léčby a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, avšak většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho ( 80.
EMR 62 202-007: v této randomizované studii byla porovnávána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
ICL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů. V tabulce níže jsou uvedeny shrnující údaje o účinnosti z těchto studií:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Medián
95% CI
Medián
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = interval spolehlivosti, DCR = míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů), ORR = míra objektivní odpovědi na léčbu (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = celková doba přežití, PFS = doba přežití bez progrese choroby.
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než při monoterapii cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR) a doby přežití bez projevů choroby (PFS). V randomizované studii nebyl prokázán žádný efekt na celkovou dobu přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).
V kombinaci s bevacizumabem
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastatickým karcinomem kolon nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému vzestupu celkové doby přežití. Klinický přínos měřený celkovou dobou přežití byl pozorován u všech prespecifikovaných podskupin pacientů včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního tumoru, počtu postižených orgánů a trvání metastatické choroby. Odkazujeme rovněž na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. V tabulce níže jsou uvedeny shrnující údaje o účinnosti ze studie AVF2107g:
AVF2107g
Rameno 1
irinotekan /5FU/FA Placebo
Rameno 2
irinotekan /5FU/FA Avastina
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Poměr rizikab
0,660
Hodnota p
0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizika
0,54
Hodnota p
0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%)
34,8
44,8
95% CI
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
Hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a5 mg/kg každé 2 týdny
bRelativní ke kontrolnímu rameni
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázána k expozici (plocha pod křivkou plazmatických hodnot - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna významná korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles minimální hodnoty leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)