| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: lipidy-upravující látka, inhibitory HMG‑CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní SYMBOL 98 \f "Symbol"‑hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG‑CoA reduktázu (3‑hydroxy-3‑methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG‑CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL‑C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL‑C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL‑C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL‑C a snižuje plasmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total‑C/HDL‑C a LDL‑C/HDL‑C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo stávající ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40–80 let), bez hyperlipidémie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL‑C nižší než 116 mg/dl; 5 063 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti.Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny jedinců bez ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20–40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval riziko významných koronárních příhod (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodných ischemických příhod) o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl.
Studie účinnosti přídatného snížení cholesterolu a homocysteinu (SEARCH) hodnotila, jaké účinky má léčba simvastatinem 80 mg a 20 mg (medián doby sledování 6,7 let) na významné vaskulární příhody (definované jako fatální ICHS, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizační výkon, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizační výkon) �u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. Ve výskytu významných vaskulárních příhod nebyl mezi dvěma skupinami zásadní rozdíl; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) oproti simvastatinu 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 94, 95 % CI: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-cholesterolu mezi dvěma skupinami se během studie pohyboval na 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profily bezpečnosti byly u obou skupin podobné, kromě výskytu myopatie, který u pacientů na simvastatinu 80 mg činil přibližně 1,0 %, zatímco u pacientů na simvastatinu 20 mg činil 0,02 %. Přibližně polovina těchto případů myopatie nastala v prvním roce léčby. Výskyt myopatie se v každém dalším roce léčby pohyboval okolo 0,1 %.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL‑C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, medián snížení triglyceridů byl 28, respektive 33 % (u placeba o 2 %). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL‑C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).
Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL‑C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL‑C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.
Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL‑C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL‑C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy přípravku SIMVASTATIN TEVA na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)