| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika/taxany.
ATC kód: L01CD01
Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání jejich depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulární sítě, což je nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů celého průběhu buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných rozvětvení mikrotubulů v průběhu mitózy.
Karcinom ovaria
V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena bezpečnost a účinnost paklitaxelu ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích ( vs. cyklofosfamid 750 mg/m2 / cisplatina 75 mg/m2). V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientkám s primárním karcinomem ovaria ve stadiu IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 po dobu 3 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2), nebo dostali kontrolní léčivo.
Ve druhé velké studii (GOG 111/BMS CA139-022) se hodnotilo podání maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 během 24 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/ m2), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem ovaria ve stadiu III/IV s reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami.
I když oba dávkovací režimy paklitaxelu nebyly navzájem porovnávány přímo, v obou studiích vykazovaly pacientky léčené kombinací paklitaxel/cisplatina významně vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání s pacientkami na standardní léčbě. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených 3hodinovou infuzí paklitaxelu/cisplatiny v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina byla pozorována zvýšená incidence neurotoxicity, artralgie/myalgie, ale nižší míra myelosuprese.
Karcinom prsu
V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientů s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo nebylo léčeno chemoterapií po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián délky následného sledování byl 69 měsíců. Celkově měli pacienti léčení paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze AC signifikantně sníženo riziko opětovného výskytu onemocnění o 18% (p=0,0014) a signifikantně o 19% bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). U pacientů s nádory s negativním stavem hormonálních receptorů či s nádory s neznámým stavem hormonálních receptorů bylo riziko recidivy sníženo o 28 % (95% interval spolehlivosti: 0,59 - 0,86). V podskupině pacientů s nádory s pozitivními hormonální receptory bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 9% (95% CI: 0,78 - 1,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie proto nemůžeme vyloučit, že pozorovaný účinek může být částečně způsoben rozdílným trváním chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem by proto měla být považována za alternativu k rozšířené terapii AC.
V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo do dvou skupin randomizováno 3 060 pacientů, kdy pouze jedna skupina dostávala paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m2 po předcházejících čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po době následného pozorování 64 měsíců (medián) měli pacienti užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivy onemocnění ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se snížením rizika úmrtí o 7% (95% CI: 0,78 - 1,12). Ve všech analýzách podskupin byly výsledky lepší ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázali pacienti s nádory pozitivními na hormonální receptory snížení recidivy onemocnění o 23% (95% CI: 0,6 - 0,92); v podskupině pacientů s nádory negativními na hormonální receptory bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10% (95% CI: 0,7 - 1,11).
Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných otevřených studiích fáze III.
První studie (BMS CA 139-278) srovnávala kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m2) s následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m2) (AT) po 24 hodinách se standardní léčbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž v obou případech byla léčba aplikována v osmi 3týdenních cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď nebyli předléčeni chemoterapií nebo dostávali jen chemoterapii bez antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v době do progrese u pacientů léčených AT v porovnání s pacienty léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Medián doby přežití přežití byl vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (23,0 měsíce) v porovnání s režimem FAC (18,3 měsíce; p = 0,004). 44% pacientů ze skupiny AC a 48% pacientů ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která zahrnovala taxany v 7%, resp. 50% případů. Celková míra odpovědi na léčbu byla rovněž signifikantně vyšší v AT režimu (68 %) než ve FAC režimu (55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď pozorována v 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou.
V druhé klíčové studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu hodnocena plánovanou analýzou podskupin (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě užívali v adjuvantní léčbě antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/ m2) v 3hodinové infuzi podané každé tři týdny byla porovnávána s léčbou paklitaxelem v monoterapii (175 mg/m2) 3hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+, podle imunohistochemického vyšetření) a kteří byli již v minulosti léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala významný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab, pokud jde o dobu do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), míru odpovědi na léčbu (41% oproti 17%) a délku trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání paklitaxelem v monoterapii. Nejvýznamnější toxicitou kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Pokročilý NSCLC
Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m2 paklitaxelu s následným podáním 80 mg/m2 cisplatiny hodnocena ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m2) a v druhé 100 mg/m2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky.
Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby.
KS spojený s AIDS
Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávací studii pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byla po 15 cyklech 57% (CI 44 - 70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257 – nejzazší doba bez progrese). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla spodní hranice 95% intervalu pro přežití 617 dnů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)